DENSITA’ MAMMOGRAFICA

La densità mammografica L’efficacia dello screening mammografico è stata dimostrata in una serie di trials randomizzati a partire dal 1972 e nel 1993 si è svolta a Parigi la prima conferenza di consenso internazionale nella quale veniva ribadita l’efficacia dello screening mammografico nel ridurre la mortalità per carcinoma mammario nelle donne di età compresa tra [...]

DENSITA’ MAMMOGRAFICA

La densità mammografica

L’efficacia dello screening mammografico è stata dimostrata in una serie di trials randomizzati a partire dal 1972 e nel 1993 si è svolta a Parigi la prima conferenza di consenso internazionale nella quale veniva ribadita l’efficacia dello screening mammografico nel ridurre la mortalità per carcinoma mammario nelle donne di età compresa tra 50 e 69 anni.

Sulla base di queste evidenze, lo screening mammografico per le donne di età 50-69 anni si è progressivamente diffuso anche in Italia a partire dagli anni 70, ed è entrato nei LEA nel 2002 (G.U. n. 19 del 23.1.2002).

Successivamente, nel 2002, in risposta ad una metanalisi che metteva in discussione l’efficacia dello screening mammografico nel ridurre la mortalità da cancro della mammella, l’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) di Lione attraverso un gruppo di lavoro costituito ad hoc ha rivalutato le evidenze scientifiche disponibili riguardo all’efficacia dello screening mammografico. Le stime conclusive hanno dimostrato che la partecipazione allo screening organizzato su invito attivo secondo quanto indicato dalle linee guida internazionali (età 50-69 anni con mammografia biennale) riduce del 35% la probabilità di morire per cancro della mammella.

Negli stessi anni si è sviluppato un dibattito acceso sull’opportunità di estendere lo screening mammografico alle donne di età inferiore ai 50 e superiore ai 70 anni ed è progressivamente applicata in paesi diversi (ad esempio in Inghilterra 47 anni, in Norvegia 48-53, in Svezia 40).

In base al rapporto costo-efficacia, l’orientamento prevalente e’ che le donne ultracinquantenni dovrebbero effettuare la mammografia ogni due anni, mentre per le donne di 45-49 anni viene indicato l’intervallo annuale.

La FONCaM, per le donne giovani, con mammelle radiologicamente più dense, suggerisce di valutare l’impiego, a fianco della mammografia, dell’esame clinico e dell’ecografia, anche se non è chiaro come questo suggerimento si rapporti con i programmi di screening di popolazione o si applichi invece solo a quella attività di diagnostica non organizzata in donne asintomatiche che dovrebbe essere superata con la diffusione dei programmi di screening di popolazione.

Negli ultimi anni si è sviluppato a livello internazionale un ampio dibattito in merito all’opportunità di personalizzare lo screening mammografico modulando l’intervallo di rescreening sulla base del rischio individuale stimato, anche se l’uso delle informazioni cliniche non sempre migliora la performance dello screening.

Il dibattito si è diffuso  a livello nazionale e i radiologi impegnati nel programma di screening mammografico regionale hanno manifestato la necessità di una riconsiderazione delle modalità operative adottate per la valutazione della mammografia di screening relativamente a due situazioni: a) l’utilità di integrare una mammografia “poco leggibile” (mammella densa) con altre tecniche diagnostiche d’immagine; b) la modifica dell’intervallo di screening da due anni ad uno in presenza di seno radiologicamente denso, storia familiare di carcinoma mammario, uso di ormonoterapia post menopausale. Ed è progressivamente emerso l’orientamento a includere anche donne tra i 45 e i 50 anni, con un limite che varia in paesi diversi come già detto.

I seguenti fattori di rischio per carcinoma mammario possono modificare la performance dello screening mammografico:

•Densità mammografica

•Storia familiare di carcinoma mammario in assenza di   mutazione nei geni BRCA

• Terapia ormonale postmenopausale

Teoricamente, tutti i fattori di rischio hanno degli effetti sui principali indicatori di performance dello screening mammografico, perché possono influenzare sia la partecipazione allo screening sia il processo diagnostico.

I fattori di rischio che aumentano la percezione del rischio, in particolare la familiarità e i precedenti personali di cancro o malattie benigne del seno, sono positivamente correlati con la partecipazione. Gli stessi fattori e gli stessi effetti sono probabilmente in gioco nel determinare la probabilità che le donne con mammografia positiva accettino gli esami di secondo livello.

Sul piano diagnostico, la presenza di fattori di rischio implica un aumento della prevalenza di cancro in fase preclinica e quindi, verosimilmente, un aumento del tasso di diagnosi (detection rate), del valore predittivo positivo, e del tasso d’incidenza dei cancri d’intervallo. Poiché l’incidenza attesa di cancro aumenta nella stessa misura, l’aumento del tasso dei cancri d’intervallo non si traduce in un aumento della loro incidenza proporzionale, che dipende esclusivamente dalla sensibilità della mammografia.

Nel caso dello screening mammografico, tuttavia, gli effetti di un aumento dell’esposizione ai fattori di rischio sulla prevalenza di cancro nella popolazione bersaglio sono complessi, l’aumento della prevalenza di cancro può esprimersi con malattie con aggressività diversa da quella “standard”. In effetti, alcuni fattori di rischio sono responsabili di un aumento di cancri ad aggressività elevata.

I tre fattori di rischio menzionati possono modificare la performance di un programma di screening mammografico in termini di partecipazione delle donne, sensibilità e specificità del test, valore predittivo delle mammografie positive. La loro capacità discriminante a livello individuale è però da considerarsi inadeguata, soprattutto nell’ipotesi di utilizzarli come strumenti per adottare programmi di screening differenziati in base al rischio. Inoltre, il loro rapporto con l’insorgenza di forme tumorali che potrebbero condizionare la performance dello screening resta da definire. Infine non risulta al momento possibile rilevarli/misurarli con sufficiente accuratezza nell’ambito delle procedure ordinarie di screening.

Ad esempio, un aumento dell’indice di massa corporea e la presenza di sindrome metabolica determinano un aumento del rischio di cancri triplo-negativi. Altri fattori determinano l’effetto opposto: ad esempio, un aumento dell’età promuove un aumento di cancri che hanno una ridotta probabilità di essere triplo-negativi e Her2-positivi; la terapia ormonale sostitutiva è inversamente correlata con la positività per Her2 e con il grado tumorale, l’età alla prima gravidanza a termine è direttamente correlata con cancri ERpositivi.

Alcuni fattori di rischio sono anche correlati con lesioni che hanno un diverso grado di diagnosticabilità mammografica, per cui possono condizionare in senso positivo o negativo la sensibilità e la specificità della mammografia. L’aumentare dell’età è associato con il rischio di cancri più facilmente diagnosticabili, mentre l’opposto è stato riportato per la densità mammografica, per l’indice di massa corporea, per la terapia ormonale sostitutiva e,meno chiaramente, per i precedenti personali e familiari di cancro e di patologie benigne della mammella

Un problema deriva dalla limitata capacità discriminante dei FdR e dei modelli statistici che li utilizzano. In particolare, i numerosi modelli esistenti non identificano gruppi con livelli di rischio abbastanza diversi da giustificare differenziazioni del protocollo e non considerano gli aspetti qualitativi del rischio, cioè l’eterogeneità del cancro della mammella a livello biologico e a livello di diagnosticabilità mammografica.

È particolarmente negativo il fatto che la densità mammografica, pur essendo il singolo più importante FdR in termini di rischio attribuibile, sia stata inclusa solo occasionalmente nei modelli di rischio (http://www.halls.md/breast/risk.htm). Del resto, è ancora aperto il problema della scarsa riproducibilità della classificazione della densità. Infine, proprio nei servizi di screening di popolazione dove i protocolli personalizzati dovrebbero essere introdotti, la raccolta dei dati necessari richiederebbe adeguamenti sostanziali di tempo e personale dedicato, cosa attualmente molto difficile da proporre.

La densità può essere il principale fattore di rischio per il cancro al seno

Di Lisa Rapaport

10 febbraio 2017

(Reuters Health) – Le donne il cui seno è composto principalmente da tessuto ghiandolare denso piuttosto che da tessuto adiposo possono avere maggiori probabilità di sviluppare il cancro al seno.

I ricercatori hanno esaminato dati su oltre 18.000 donne con tumori maligni del seno e 184.000 donne della stessa età senza cancro al seno. Hanno scoperto che la densità del seno sembrava essere il più grande indicatore del rischio di cancro, anche più di altri fattori di rischio comuni come la storia familiare o di aspettare fino a 30 anni per avere bambini.

“Le donne con un seno denso hanno un rischio di cancro al seno all’incirca 2 volte più elevato rispetto alle donne con seni non densi”, ha detto l’autrice dello studio, la dott.ssa Natalie Engmann dell’Università della California, a San Francisco.

Questo è un problema perché il 60 percento delle donne più giovani ha il seno denso e così il 40 percento delle donne anziane che sono in menopausa – e perché il seno denso rende i tumori più difficili da rilevare sulle mammografie, ha detto Engmann.

 “I nostri risultati suggeriscono che, poiché la densità del seno è un fattore di rischio comune e forte che può essere modificato, la riduzione del numero di donne con seno denso può prevenire una proporzione sostanziale di casi di cancro al seno”, ha aggiunto Engmann via e-mail.

I risultati non significano che la densità del seno sarebbe il fattore di rischio più significativo per ogni donna, comunque. Piuttosto, dal punto di vista epidemiologico, spiegano molti casi di cancro nella popolazione generale perché così tante donne hanno un seno denso.

Nello studio, online il 2 febbraio su JAMA Oncology, i ricercatori hanno esaminato i dati sulle donne con quattro categorie di densità del seno: quasi interamente grasso, per lo più grasso con un tessuto denso, moderatamente denso e prevalentemente denso.

Quindi, hanno esaminato diversi fattori di rischio noti per il cancro al seno: peso delle donne, storia familiare della malattia, storia personale dei risultati benigni della biopsia, densità del seno e avere un primo bambino dopo i 30 anni.

Circa il 39% dei casi di cancro al seno prima della menopausa e il 26% dei casi successivi possono essere prevenuti se le donne nelle due categorie di densità mammaria più alte presentassero un tessuto mammario meno denso, ha calcolato il gruppo di studio.

Non ci sono molte donne che possono fare per ridurre la densità del seno, gli autori riconoscono. Il farmaco tamoxifene riduce il rischio di cancro e la densità del seno, ma ha gravi effetti collaterali e in genere non è raccomandato alle donne a meno che non abbiano un alto rischio di cancro.

L’aumento di peso tende ad aggiungere tessuto grasso al seno e densità più bassa, ma l’obesità è indipendentemente legata ad un rischio elevato di cancro al seno nelle donne anziane, lo studio ha anche rilevato questo.

In effetti, circa il 23% dei tumori al seno nelle donne anziane potrebbe essere prevenuto se le donne in sovrappeso o obese riducono il peso. Tuttavia, rispetto alla densità del seno o all’obesità, altri fattori di rischio comuni non sembrano spiegare i casi di cancro nella popolazione generale. La storia familiare era legata a circa il 9% dei casi per le donne più giovani e l’8% nelle donne più anziane, ad esempio, mentre il parto ritardato era legato al 9% dei casi per le donne più giovani e al 5% per le donne più anziane. Una limitazione dello studio è che non ha esaminato alcuni fattori di rischio come le mutazioni genetiche che possono aumentare notevolmente le probabilità di cancro al seno per le singole donne, notano gli autori.

 Solo il 5-10% dei tumori al seno diagnosticati negli Stati Uniti sono dovuti a mutazioni genetiche ereditarie legate al cancro al seno, secondo il National Cancer Institute (NCI). Le donne con queste mutazioni, tuttavia, hanno molte più probabilità di sviluppare il cancro e di avere tumori aggressivi che sono difficili da trattare.
 Non è chiaro cosa le donne possano fare per ridurre la densità del seno, ma potrebbe aver senso considerare alternative di screening alle mammografie, ha detto la dottoressa Christine Berg, una ricercatrice dell’NCI che non è stata coinvolta nello studio.

“Penso che sia più sensato per una donna con un seno denso, in particolare con altri fattori di rischio, discutere con il suo medico e il radiologo se trarrebbe beneficio da altri tipi di screening come la risonanza magnetica”, ha detto Berg via email. “La tomosintesi del seno è una tecnologia emergente che ritengo sia migliore della mammografia standard.”

SOURCE: http://bit.ly/2k4en9u

 JAMA Oncol 2017.
   E’ opportuno modificare lo screening mammografico?

Esistono due modelli paradigmatici che consentono di utilizzare i FdR per disegnare una procedura di screening. Lo screening selettivo che si definisce come una procedura di screening standard offerta ad un sottogruppo della popolazione limitato e selezionato utilizzando uno o più FdR. I vantaggi sono un’alto costo-efficacia, un’elevata partecipazione della popolazione invitata, un’alta prevalenza di malattia (con i suoi favorevoli effetti sul processo diagnostico).

Al momento non è possibile porre il quesito non solo per problemi di sostenibilità del sistema ma soprattutto per la necessità di offrire prioritariamente lo screening mammografico biennale alla popolazione target che oggi  e’ raggiunta solo in minima parte. Se, per il futuro, si potranno ipotizzare scenari diversi questi dovrebbero riguardare prioritariamente l’allargamento delle fasce di età di accesso allo screening. con la possibile eccezione della presenza di mutazioni germinali patogenetiche nei geni BRCA.

Inoltre, le esperienze di screening selettivo esistenti indicano che il problema della disponibilità, della qualità, e della gestione delle informazioni sui FdR è tanto importante quanto sottovalutato. Il secondo modello è lo screening personalizzato. Si tratta di procedure di screening multiple, diversificate nella frequenza e nella composizione in funzione del livello personale di rischio stimato sulla base dell’esposizione a più FdR noti, ed offerte alla popolazione generale. I vantaggi, che sono ancora ipotetici in assenza di dati sperimentali, comprendono: un possibile aumento dell’efficacia tra le donne ad alto rischio con possibile aumento dell’efficacia media, una possibile riduzione della sovradiagnosi tra le donne a basso rischio con possibile riduzione complessiva della sovradiagnosi, una possibile riduzione dei falsi positivi radiologici, e una possibile riduzione dei costi totali. Da qualche tempo, questo disegno di screening solleva un forte interesse. In prospettiva, esso potrebbe rappresentare uno sviluppo dello screening mammografico. Al momento, tuttavia, i suoi limiti teorici e pratici appaiono ancora molto forti, e mancano solide evidenze sulla sua praticabilità ed efficacia.

A questi problemi, nel Sud si aggiunge la forte criticità della situazione attuale dello screening mammografico (meno del 50% delle donne residenti di età 50-69 anni hanno ricevuto almeno un invito) che rende impercorribile la via di una modifica delle attuali modalità operative che, peraltro, rispondono completamente alle richieste ministeriali.

Questi temi sono comunque di estremo interesse sia per l’avanzamento delle conoscenze sia per le possibili future implicazioni pratiche che queste potrebbero avere su una rivalutazione delle modalità di attuazione dello screening mammografico. Si auspica quindi uno sviluppo su questi argomenti, soprattutto sul fronte della ricerca che deve vedere un impegno specifico di tutto il sistema sanitario.

L’integrazione della mammografia con l’ecotomografia può ridurre l’incidenza del cancro di intervallo senza incidere in modo significativo sulla sovradiagnosi.          

E’ noto che la densità mammaria rappresenta il maggior limite alla capacità della mammografia di evidenziare neoplasie precoci a causa della perdita di sensibilità legata alla sovrapposizione in immagine di diversi spessori mammari. L’avvento della modalità digitale, contrariamente alle aspettative iniziali, non ha ovviato a tale limite; tecniche più evolute nel campo dell’imaging mammografico digitale, quali la tomosintesi, mostrano forti potenzialità in questo senso ma ad oggi necessitano ancora di ulteriore sviluppo tecnologico e di studi valutativi. L’abbassamento a 45 anni dell’età all’ingresso nel programma di screening e l’utilizzo delle terapie ormonali postmenopausali rendono più frequente di un tempo il riscontro del quadro radiologico di densità mammografica.

Tuttavia in base alle attuali conoscenze, non si considera opportuno l’affiancamento dell’ecografia alla mammografia nel protocollo di screening a causa dell’insostenibile perdita di specificità che accompagna l’incremento di sensibilità dello screening mammografico.

Queste condizioni determinano la richiesta proveniente in particolare dal mondo radiologico di affiancare, in presenza di seno denso, l’ecotomografia alla mammografia nell’ambito dei programmi di screening di popolazione con lo scopo di ridurre i limiti della mammografia.

ln donne a rischio elevato di carcinoma mammario e/o con seno radiologicamente denso (BI-RADS 3-4),l’aggiunta di ecotomografia alla mammografia determina un incremento della detection rate pari a 2-4 casi /1.000 donne screenate . L’associazione mammografia-ecotomografia aumenta l’accuratezza diagnostica del modello; la sensibilità dello screening aumenta di oltre il 25% (da 50% a 77%) ma si osserva una perdita in specificità del 6-7% (95% a 89%) e una diminuzione importante del VPP. L’aggiunta dell’ecotomografia, inoltre, induce un elevato numero di biopsie che hanno a loro volta un VVP più che dimezzato rispetto a quanto osservato per le biopsie eseguite su indicazione della mammografia (16% vs 38%)47. Il ricorso ad interventi chirurgici non necessari si accompagna inevitabilmente a costi aggiuntivi economici ed umani.

In presenza di seno denso in condizioni di screening tradizionale aumenta anche l’incidenza di cancro d’intervallo. Il miglioramento della sensibilità diagnostica dovuto all’associazione mammografia-ecotomografia ed il conseguente aumento della detection rate dovrebbero tradursi in una importante riduzione del tasso di cancro d’intervallo nel sottogruppo di donne con seno denso. A nostra conoscenza, ad oggi, un solo lavoro46 ha riportato una riduzione dei carcinomi di intervallo nelle donne con mammografia D3-4’ in seguito all’aumento di sensibilità determinato dall’associazione mammografia-ecotomografia  e il beneficio sembra evidente solo dopo i 50 anni d’età.

Il tasso di cancro d’intervallo, in realtà, è il risultato di un mix di situazioni: a) i cosiddetti cancri missing (visibili sulla mammografia precedente) che rappresentano un errore di lettura, b) i minimal sign (radiologicamente non evidenti per segni radiologici troppo aspecifici al momento dell’esame, con immagine comparsa in seguito), c) casi radiologicamente negativi al precedente esame (vero intervallo). Queste diverse possibilità hanno evidentemente importanti implicazioni sul piano delle possibilità di intervento: miglioramento dell’accuratezza della mammografia, addestramento dei radiologi, ottimizzazione degli accertamenti di secondo livello. Il cancro d’intervallo, d’altronde, è la conseguenza inevitabile di ogni programma di screening: il tasso di cancri intervallari è considerato una misura della performance radiologica del programma e un indicatore surrogato precoce dell’efficacia di un programma e deve rappresentare elemento di formazione costante per i radiologi .

Inoltre, al momento non sono disponibili informazioni relative all’entità della sovradiagnosi aggiunta con l’incremento della sensibilità.La sovradiagnosi in corso di screening rappresenta un serio problema sia perché contribuisce alla continua crescita dei costi della sanità pubblica sia perché chi ne rimane vittima riceve un trattamento dal quale non solo non trae alcun beneficio ma potrebbe trarre danni anche seri. E’, quindi, difficile se non impossibile stabilire quanto l’intensificazione del processo di detection possa favorire la performance dello screening mammografico senza penalizzare ulteriormente il tasso di falsi positivi e la sovradiagnosi.

Sarebbe, infatti, necessario poter identificare il momento in cui il bilancio tra tasso di carcinoma di intervallo e sovradiagnosi é accettabile. Tuttavia è necessario tenere sempre presente che qualsiasi sia l’entità della sovradiagnosi questa rappresenterà sempre un danno per la paziente che deve esserne messa a conoscenza.

Infine, è molto difficile valutare quale potrebbe essere l’impatto sulla mortalità derivante dall’incremento di sensibilita’. In conclusione, per tutte queste considerazioni, non e’ possibile trarre conclusioni complessive sulle modificazioni nel rapporto tra efficacia e  danni/rischi/costi derivanti dall’inserimento dell’ecografia nel modello di screening.

Spesso poi non è possibile effettuare controlli di qualità accurati delle attrezzature ecografiche. Ultimo e non irrilevante problema, l’ecotomografia rappresenta la metodica cardine dell’assessment in caso di mammografia di screening non negativa.

Alle evidenze scientifiche sopra riportate vanno posti in adeguata correlazione altri argomenti di più stretto significato pratico-organizzativo. Il primo riguarda la insufficiente disponibilità di competenze professionali che rendono praticabile la proposta di una integrazione mammoecografica nei programmi di screening. Il secondo è strettamente legato al primo e riguarda le modalità per reperire la copertura economica richiesta per concretizzare l’integrazione.

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