Stress: un nuovo fattore di rischio per il cancro?
F. Perry Wilson, MD,
19 febbraio 2025

Pensa per un momento a ciò che causa il cancro. Cosa ti viene in mente? La prima cosa a cui penso sono i fattori di rischio dello stile di vita: fumo, assunzione di alcol, sovrappeso, ecc. Poi penso alla genetica. E poi penso alla sfortuna: caso casuale e raggi cosmici che colpiscono il segmento sbagliato del DNA e così via. Ma una cosa a cui non penso davvero, e mi chiedo se tu lo fai, è lo stress.

Niamey Wilson

Ovviamente non sono un medico oncologo. Ma sai chi è l’oncologo chirurgo? Mia moglie, la grande chirurga del cancro al seno : Niamey Wilson.Quando le ho chiesto quali fattori causano il cancro, ha detto rapidamente e con sicurezza “stress”. Perché? Beh, mi ha detto, “l’ho notato troppe volte”. Una donna arriva con un nuovo cancro al seno, spesso senza fattori di rischio. Nessuna storia familiare, nessun rischio genetico particolare, giovane. E il filo conduttore, dice mia moglie, è lo stress. Ha perso traccia del numero di volte in cui le persone che arrivano hanno avuto un recente divorzio, o la morte di un genitore, o anche solo una vita lavorativa incredibilmente stressante nell’ultimo anno. Crede nel legame tra stress e cancro.

Ma questa settimana, un nuovo studio scava più a fondo in quella relazione, mostrando come lo stress altera il funzionamento del nostro sistema immunitario in modi molto particolari. Modi particolari che creano le condizioni ideali per la crescita delle cellule maligne.

Il documento Multilevel Stressors and Systemic and Tumor Immunity in Black and White Women With Breast Cancer, che appare in JAMA Network Open, a cura di Stefan Ambs e colleghi del National Cancer Institute è molto utile.
È uno studio su 121 donne con cancro al seno (principalmente stadio 1 e 2), con un’età media di 56 anni, che comprende 65 donne che si descrivono come bianche e 56 che si descrivono come nere.
Benché formalmente questo è uno studio di coorte, potrei riferirmi ad esso come uno studio di “fenotipizzazione profonda” o uno studio “-omics”. Essenzialmente, questo studio ha misurato una sfilza di biomarcatori nel sangue, nel cancro e nel tessuto che circonda il cancro. Stiamo parlando di 92 marcatori proteici immuno-oncologici e migliaia di marcatori di DNA e RNA. È un approccio potente, anche se computazionalmente impegnativo.

Ma questo è fondamentalmente uno studio sullo stress, e quindi la cosa più importante che è stata misurata è stato il livello di stress delle donne in quattro domini: stress quotidiano (gli aspetti di tutti i giorni, come il lavoro, la famiglia e così via), discriminazione razziale, isolamento sociale e privazione del vicinato.

Queste quattro fonti di stress sono state collegate a tre aspetti: la funzione immunitaria in generale , la funzione immunitaria nell’area intorno al tumore e la biologia del tumore stesso. In generale, l’aumento dei livelli di stress  altera il sistema immunitario migliorando notevolmente l’ambiente per le cellule tumorali. Ma approfondiamo un po’.
Inizierò con il sistema immunitario in generale. La risposta allo stress qui è un po’ complicata. In un certo senso, lo stress aumenta l’attività del sistema immunitario, il che sembrerebbe una buona cosa. Il sistema immunitario non solo combatte batteri e virus, ma identifica anche le cellule che si comportano male nel tuo corpo e le uccide prima che possano ucciderti. Ma il modo in cui lo stress fa agire il sistema immunitario non è utile per prevenire il cancro. Più stress porta a livelli più elevati di angiopoietine, che sono sostanze che promuovono la crescita dei vasi sanguigni nei tessuti (neoangiogenesi). Il target delle angiopoietine è un pilastro della terapia del cancro, perché i tumori hanno bisogno di vasi sanguigni per sostenere la loro crescita, quindi il fatto che lo stress aumenti la loro produzione è una cosa molto negativa.

Che dire del cosiddetto “microambiente immunitario locale”? Si tratta essenzialmente delle cellule e dei tessuti proprio intorno al cancro, il luogo in cui sta crescendo. Per vedere cosa stava succedendo qui, i ricercatori hanno esaminato l’RNA prodotto dalle cellule vicine. Gli autori hanno scoperto che mentre alcune cellule immunitarie, come i macrofagi M1, vengono aumentate, così sono i macrofagi M2, che in realtà sopprimono la funzione immunitaria. Soprattutto, le cellule che sono particolarmente brave a sradicare le cellule tumorali – note come cellule killer naturali e cellule T helper follicolari – sono abbassate. Se il sistema immunitario è la forza di polizia nel tuo corpo, lo stress sembra licenziare i migliori detective e sostituirli con fantini da tavolo che preferiscono mangiare ciambelle piuttosto che martellare la pelle.
Potrebbe non essere tutto negativo. Livelli più elevati di stress hanno portato a un aumento del carico di mutazione tumorale – più errori genetici nel tumore stesso. Questa è un po’ un’arma a doppio taglio. Un carico mutativo più elevato può significare un cancro più aggressivo, ma allo stesso tempo i tumori possono essere più suscettibili alla terapia degli inibitori del checkpoint immunitario – farmaci antitumorali di successo.

Vale la pena notare che questi effetti erano generalmente più pronunciati nelle donne nere rispetto alle donne bianche, il che può fornire qualche spiegazione sul motivo per cui l’incidenza e la gravità del cancro al seno sono più elevate in quella popolazione.

Devo anche notare che, sebbene la discriminazione razziale, l’isolamento sociale e la privazione del vicinato avessero tutte relazioni significative con alcuni marcatori pro-cancro, il semplice stress quotidiano prolungato aveva la relazione più coerente in tutti i domini. Il che ha senso, onestamente. Dopotutto, cose come la discriminazione razziale, l’isolamento sociale e la privazione del vicinato aumentano i livelli di stress – questo è probabilmente parte del motivo per cui hanno risultati così negativi sulla salute.
Uno studio con così tanti confronti tra esposizioni e risultati sarà necessariamente complesso da elaborare, e lo vedo più come un approccio iniziale di fucile per comprendere l’intercontorto interazione tra psicologia e biologia che influenza la crescita del cancro che un trattamento definitivo del soggetto. Gli studi futuri approfondiranno senza dubbio ulteriormente questi problemi, forse rivelando nuovi bersagli antitumorali.
Nel frattempo, cosa facciamo? Beh, potrebbe essere il momento di aggiungere lo stress alla nostra lista di fattori di rischio per il cancro.

E per le persone con il cancro, certo, è facile dire “non stressarti”. È più difficile esercitarsi a non stressarsi. Ci sono studi che hanno valutato lo yoga e la meditazione di consapevole nel cancro, con alcuni risultati incoraggianti. Certo, non sarà giusto per tutti. Scoprire cosa riduce quello “stress quotidiano percepito” nella tua vita – che si tratti di yoga o golf o di passare del tempo con i propri cari – è un’impresa utile. Il tuo corpo e il tuo microambiente immunitario locale ti ringrazieranno.
F. Perry Wilson, MD, MSCE, è professore associato di medicina e sanità pubblica e direttore dell’acceleratore di ricerca clinica e traslazionale di Yale. Il suo lavoro di comunicazione scientifica può essere trovato nell’Huffington Post, su NPR e qui su Medscape. Pubblica su @fperrywilson e il suo libro, How Medicine Works and When It Doesn’t,

l linfonodi, oltre ad ospitare le cellule immunitarie, agiscono anche come sistema di drenaggio del corpo, lavando via le tossine attraverso una rete di tessuti, organi e nodi chiamati sistema linfatico. È importante sottolineare che le cellule tumorali possono dirottare questo sistema, usandolo per viaggiare attraverso il corpo. Erica Sloan, una tirocinante post-dottorato di Cole che era coinvolta nel lavoro sull’HIV, si chiedeva se lo stress, attraverso il sistema nervoso simpatico, potesse colpire anche i linfonodi in quelli con il cancro.
Sloan, ora ricercatore sul cancro presso la Monash University in Australia, ha continuato a scoprire nei topi che lo stress cronico aumenta il numero di connessioni tra il sistema linfatico e i tumori al seno, rendendo le cellule tumorali più soggette a diffondersi. Sorprendentemente, il trattamento con un farmaco – un beta-bloccante che attusa l’attività di molecole chiave del sistema nervoso simpatico come la norepinefrina – ha impedito questi effetti.
La ricerca di altri gruppi ha dimostrato che lo stress può portare a cambiamenti molecolari, in particolare all’interno del sistema immunitario, che influenzano il modo in cui il cancro progredisce. Alcuni di questi lavori suggeriscono che, quando lo stress porta all’infiammazione – un’ampia reazione immunitaria tipicamente causata da lesioni e infezioni – può aumentare la crescita dei tumori.
Lo stress può anche compromettere l’attività delle cellule immunitarie che svolgono un ruolo attivo nella lotta contro il cancro. Nei primi anni 2000, la ricerca della scienziata comportamentale dell’Università dell’Iowa Susan Lutgendorf e dei suoi colleghi ha scoperto che nei pazienti con cancro ovarico, la depressione e l’ansia erano associate a cellule immunitarie compromesse che combattono il tumore. In un altro studio su persone con cancro ovarico, i ricercatori hanno scoperto che lo scarso sostegno sociale era legato a livelli più elevati di un fattore di crescita che stimola la crescita dei vasi sanguigni intorno ai tumori. Questa crescita, chiamata angiogenesi, consente ai nuovi vasi sanguigni di fornire nutrienti ai tumori e, come il sistema linfatico, di fornire percorsi attraverso i quali le cellule tumorali possono diffondersi in altre parti del corp

Da allora Lutgendorf e i suoi colleghi hanno scoperto che le situazioni stressanti hanno un effetto simile sui topi con cancro ovarico, migliorando l’angiogenesi tumorale e la diffusione del cancro. Altrettanto importante, hanno scoperto che questi effetti possono essere invertiti con i beta-bloccanti. Altri gruppi hanno trovato effetti simili del blocco dei segnali di stress su altri tipi di cancro nei roditori, tra cui il sangue e il cancro alla prostata. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che l’aumento dei livelli di ormoni dello stress come la norepinefrina e il cortisolo nei topi può rendere le cellule tumorali precedentemente dormienti più suscettibili di dividersi e formare nuovi tumori.
Studi come questi rivelano che lo stress può innescare una cascata di cambiamenti biochimici e alterare l’ambiente di una cellula tumorale in un modo che possa promuoverne la diffusione. “La segnalazione dello stress e la biologia dello stress hanno davvero un impatto sulla maggior parte, se non su tutti, di questi processi”, afferma Jennifer Knight, psichiatra del cancro presso il Medical College of Wisconsin.
Blocco dei segnali di stress
Se lo stress può peggiorare il cancro, come si può fermare il processo? A poco a poco, stanno emergendo nuovi trattamenti.

Per circa mezzo secolo, i medici hanno usato beta-bloccanti per trattare l’ipertensione. Setacciando i dati dai registri dei pazienti, i ricercatori hanno scoperto che le persone con cancro che avevano già assunto alcuni tipi di beta-bloccanti al momento della diagnosi spesso avevano risultati migliori, compresi tempi di sopravvivenza più lunghi, rispetto a coloro che non assumevano i farmaci.
Negli ultimi anni, diversi studi clinici – la maggior parte dei quali sono piccoli e in fase iniziale – hanno testato direttamente se i beta-bloccanti potessero avvantaggiare le persone con cancro. In un paio di studi, un team di ricerca guidato dal neuroscienziato Shamgar Ben-Eliyahu all’Università di Tel Aviv, ha somministrato il beta-bloccante propranololo insieme a un farmaco antinfiammatorio a persone con cancro del colon-retto o al seno cinque giorni prima dell’intervento chirurgico. Il team ha scelto questo momento perché ricerche precedenti avevano dimostrato che mentre la chirurgia è un’opportunità per rimuovere il tumore, può anche paradossalmente fornire la possibilità che il cancro si diffonda. Quindi bloccare qualsiasi potenziale effetto dello stress sulla diffusione del cancro, hanno ragionato, potrebbe essere cruciale per la prognosi a lungo termine di un paziente.
Questi studi, che hanno coinvolto dozzine di pazienti, hanno rivelato che le cellule tumorali di coloro che hanno ricevuto i farmaci hanno mostrato meno segni molecolari di essere in grado di diffondersi – un processo noto come metastasi – meno infiammazione e un aumento di alcune cellule immunitarie che combattono il tumore. Per i pazienti con cancro del colon-retto, c’erano anche suggerimenti che l’intervento potesse ridurre la recidiva del cancro: tre anni dopo la procedura, il cancro è tornato in due dei 16 pazienti che hanno ricevuto i farmaci, rispetto a sei dei 18 pazienti che non hanno ricevuto quei farmaci.

Nel 2020, Sloan e i suoi colleghi hanno pubblicato uno studio che includeva 60 pazienti affetti da cancro al seno, metà delle quali è stata assegnata a caso per ricevere propranololo una settimana prima dell’intervento chirurgico, mentre l’altra metà ha ricevuto un placebo. Anche loro hanno scoperto che le cellule tumorali dei pazienti che hanno ricevuto beta-bloccanti avevano meno biomarcatori di metastasi.
I beta-bloccanti che riducono lo stress possono anche beneficiare di altri trattamenti contro il cancro. In uno studio del 2020, Knight e il suo team hanno esaminato l’effetto dei beta-bloccanti in 25 pazienti con mieloma multiplo che stavano ricevendo trapianti di cellule staminali del sangue. I pazienti che hanno assunto beta-bloccanti avevano meno infezioni e un recupero più rapido delle cellule del sangue, anche se lo studio era troppo piccolo per valutare correttamente i risultati clinici. E in un piccolo studio su nove persone con cancro della pelle metastatico, Repasky e i suoi colleghi hanno trovato indizi che i beta-bloccanti potrebbero aumentare l’efficacia dei trattamenti di immunoterapia del cancro.
Mentre gli studi sui beta-bloccanti sono promettenti, non è chiaro che questi farmaci miglioreranno i risultati in tutti i tipi di tumori, come il cancro ai polmoni e alcuni sottotipi di cancro al seno. Alcuni pazienti possono reagire male all’assunzione dei farmaci, in particolare quelli con asma o condizioni cardiache come la bradicardia, in cui il cuore batte insolitamente lentamente.

E, soprattutto, i farmaci bloccano solo l’endpoint dello stress, non la sua causa, dice Repasky. Probabilmente dovranno quindi essere combinati con la consapevolezza, la consulenza e altre strategie di riduzione dello stress che si avvicinano alla radice del problema.
Anche tali interventi sono in lavorazione. Bower e il suo team hanno condotto studi clinici di interventi mente-corpo come lo yoga e la meditazione di consapevolezza con le sopravvissute al cancro al seno, per migliorare la salute e promuovere la remissione duratura. Hanno scoperto che queste terapie possono ridurre l’attività infiammatoria nelle cellule immunitarie circolanti e ipotizzano che questo possa aiutare a ridurre la recidiva del tumore.
Rompere le barriere
In definitiva, sono necessari studi clinici più grandi per stabilire con fermezza i benefici dei beta-bloccanti e di altri interventi di riduzione dello stress sugli esiti di sopravvivenza al cancro e determinare per quanto tempo tali effetti potrebbero durare. La tempistica del trattamento e il tipo di cancro trattato possono svolgere un ruolo nel funzionamento di tali terapie, dicono i ricercatori. Ma la mancanza di finanziamenti è stata un ostacolo alla conduzione dei più ampi studi di follow-up necessari per rispondere a tali domande. Il lavoro non è ancora sostenuto da aziende farmaceutiche o altre organizzazioni che supportano grandi studi in oncologia, dice Knight.

E per ora, se lo stress possa aumentare il rischio di una persona di sviluppare il cancro in primo luogo, come postulavano una volta gli antichi greci, rimane un mistero. Gli studi sulla popolazione che collegano lo stress al rischio di cancro sono spesso complicati da altri fattori, come il fumo, la cattiva alimentazione e l’accesso limitato all’assistenza sanitaria.
“Non abbiamo un modo definitivo per dire: ‘Se sei stressato, svilupperai il cancro'”, dice Patricia Moreno, psicologa clinica presso la Miller School of Medicine dell’Università di Miami e coautrice di un articolo nella revisione annuale di psicologia del 2023 sugli interventi di gestione dello stress nel cancro.
Ma per le persone che hanno già una diagnosi di cancro, molti ricercatori sostengono che le prove sono abbastanza forti da includere la gestione dello stress nella pratica clinica. In media, i malati di cancro non ricevono terapie psicologiche che possono ridurre lo stress al livello per cui sono necessari, dice Barbara Andersen, psicologa clinica presso la Ohio State University. Anche se non saranno necessari per ogni paziente, molti possono beneficiare di interventi mente-corpo, dice. “Non sto dicendo che dovrebbero essere la prima priorità, ma non dovrebbero essere l’ultima”