LA DENSITA’ MAMMOGRAFICA
La densità del seno modifica il panorama dell’imaging mammario. La densità è la vera criticità della diagnosi precoce. Densità diversa dovrebbe significare approccio diverso.
1. Mammography may miss over one third of cancers in dense breasts. Mandelson et al. Breast density as a predictor of mammographic detection: comparison of interval- and screen-detected cancers. J Natl Cancer Inst 2000; 92:1081–1087.
2. Over 40% of women in the United States have dense breast tissue: Pisano et al. Diagnostic Performance of Digital versus Film Mammography for Breast Cancer Screening. NEJM 2005;353:1773
3. Having dense breasts increases the likelihood of a woman developing cancer by 4-6 times. Boyd, N.F. et.al. Mammographic Density and the Risk and Detection of Breast Cancer, N Engl J Med 2007;356:227-36.
Negli Stati Uniti e non solo, con le nuove leggi sulla notifica della densità del seno, i radiosenologi erano preoccupati che la mammografia digitale bidimensionale (2D) da sola potrebbe non essere sufficiente per lo screening di pazienti con seni densi. Molti centri di imaging mammario stanno cercando di espandere il loro arsenale di tecnologie di screening. Alcuni di questi strumenti di screening complementare includono l’ecografia mammaria automatizzata (ABUS), la tomosintesi, la Cesm, l’imaging opto-acustico, la risonanza magnetica mammaria (MRI) e l’imaging molecolare della mammella (MBI). Ogni dispositivo di imaging offre una vista aggiuntiva o alternativa che può rilevare lesioni nel seno che potrebbero altrimenti passare inosservate.
ACR BI-RADS:
- Nell’edizione ACR BI-RADS 2013 l’assegnazione della composizione del seno è cambiata nelle categorie a, b, c e d seguite da una descrizione:
- a– The breast are almost entirely fatty.
Mammography is highly sensitive in this setting. - b– There are scattered areas of fibroglandular density.
The term density describes the degree of x-ray attenuation of breast tissue but not discrete mammographic findings. - c– The breasts are heterogeneously dense, which may obscure small masses.
Some areas in the breasts are sufficiently dense to obscure small masses. - d– The breasts are extremely dense, which lowers the sensitivity of mammography.
- a- Il seno è quasi interamente adiposo.
- La mammografia è molto sensibile in questi seni.
- b– Ci sono aree sparse di densità fibroghiandolare.
- La mammografia rimane sensibile per la diagnosi precoce
- c– I seni sono densi in modo eterogeneo, il che può oscurare piccole noduli.
- Alcune aree del seno sono marcatamente dense da oscurare piccole noduli.
- d – I seni sono estremamente densi, il che riduce di circa un terzo la sensibilità della mammografia
- L’ecografia è da effettuarsi ed in alcuni casi è richiesta la RM o la CESM.
Consapevolezza del seno denso
È ben noto che la densità mammografica del seno – una conseguenza delle proporzioni di adipe, tessuto connettivo e tessuto epiteliale nel seno – è un fattore di rischio per il cancro al seno. Uno studio recente ha rilevato che le donne con tessuto denso nel 75% dei casi hanno un rischio di tumore al seno da 4 a 6 volte maggiore rispetto alle donne con tessuto poco denso o per niente denso. 1
Nei seni a densità c e d l’ecografia va sempre praticata. Nella categoria d in molti va utilizzata la Cesm o la Rm. Uno studio condotto da medici della Harvard Medical School e di Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA e colleghi, ha rilevato che una maggiore densità mammografica è associata a caratteristiche tumorali più aggressive ma anche a tumori in situ. 2 Gli autori hanno scritto: “il mascheramento di un tumore può verificarsi perché il tessuto neoplastico e il tessuto mammograficamente denso hanno un’attenuazione dei raggi X simile, consentendo ai tumori di non essere rilevati all’esame mammografico di screening e di progredire verso uno stadio più avanzato e aggressivo prima del rilevamento, raccomandando “la densità mammaria dovrebbe essere inclusa nei modelli di predizione del rischio tra i sottotipi di tumore”.
Questi e altri studi sullo screening mammografico per donne con seni densi hanno catalizzato un movimento per la consapevolezza del seno denso. In precedenza, la crescente preoccupazione sull’efficacia delle mammografie su donne con seni densi aveva spinto il Connecticut a emanare una legge nel 2009 che richiedeva che le donne fossero informate della loro densità mammaria quando ricevevano i loro referti mammografici. La legislazione correlata nello stesso stato stabilisce che le compagnie assicurative forniscano copertura per uno screening ecografico completo di un seno intero o di un seno se un mammogramma dimostra tessuto mammario eterogeneo o denso basato sul sistema di classificazione (BI-RADS) stabilito dall’American College di Radiologia (ACR). 3 Da allora, molti altri stati hanno emanato leggi simili per la notifica della densità del seno.
È particolarmente negativo il fatto che la densità mammografica, pur essendo il singolo più importante FdR in termini di rischio attribuibile, sia stata inclusa solo occasionalmente nei modelli di rischio. (http://www.halls.md/breast/risk.htm). Del resto, solo da poco il problema della scarsa riproducibilità della classificazione della densità comincia a essere superato con analisi spettrali che quantificano la densità. Nei servizi di screening di popolazione dove i protocolli personalizzati dovrebbero essere introdotti, la raccolta dei dati necessari richiederebbe adeguamenti sostanziali di tempo e personale dedicato per classificare la densità, cosa attualmente molto difficile da proporre. Le donne con seno denso dovrebbero discutere con il proprio Medico curante o con il Medico Radiosenologo la più adeguata tipologia di indagini da eseguire.
La prevalenza del seno denso diminuisce con l’età, passando dal 43,3% nelle donne statunitensi di età compresa tra 40 e 74 anni al 28% in quelle di almeno 75 anni. La densità del seno nelle donne di età pari o superiore a 65 anni può conferire un aumento del rischio di cancro al seno invasivo, proprio come nelle donne di età compresa tra 40 e 65 anni, lo suggerisce un ampio studio prospettico di coorte.
I risultati, basati su un’analisi dei dati del Breast Cancer Surveillance Consortium dal 1 gennaio 1996 al 31 dicembre 2012, hanno potenziali implicazioni per le decisioni sullo screening mammografico nelle donne anziane, in particolare quelle di età pari o superiore a 75 anni, per le quali la guida allo screening è limitata da una scarsità di dati, Dejana Braithwaite, PhD, dell’Università della Florida Health Cancer Center, Gainesville, e colleghi hanno riportato in JAMA Network Open.[1]
I ricercatori hanno analizzato 221.714 mammografie di screening di 193.787 donne di età pari o superiore a 65 anni. Circa il 65% delle mammografie proveniva da donne di età compresa tra 65 e 74 anni e circa il 35% da donne di età pari o superiore a 75 anni, che costituivano il 38% della popolazione dello studio. Durante un follow-up medio di 6,3 anni, sono stati diagnosticati 5.069 tumori al seno invasivi, hanno osservato gli autori.
L’incidenza cumulativa a 5 anni del carcinoma mammario invasivo è aumentata di pari passo con l’aumento della densità mammaria tra le persone di età compresa tra 65 e 74 anni e tra quelle di età pari o superiore a 75 anni: l’incidenza cumulativa per 1.000 donne di età compresa tra 65 e 74 anni è stata di 11,3 per quelle con quasi seni completamente adiposi 17,2 per quelli con densità fibroghiandolare sparsa e 23,7 per quelli con seni estremamente o eterogenei densi. I tassi di incidenza cumulativa per le persone di età pari o superiore a 75 anni erano rispettivamente di 13,5, 18,4 e 22,5 per 1.000 donne, secondo gli autori.
La densità mammaria marcta o eterogenea era associata a un aumento del rischio di cancro al seno rispetto alla densità fibroghiandolare del seno sparsa in entrambe le categorie di età (rapporto di rischio [HR], 1,39 e 1,23 per quelli di età compresa tra 65-74 anni e 75 anni e oltre, rispettivamente), mentre il rischio di carcinoma mammario invasivo era inferiore di circa il 30% tra le donne con seni quasi interamente grassi rispetto alle donne con densità fibroghiandolare del seno sparsa (HR 0,66 e 0,73 per i gruppi di età 65-74 e più di 75 anni, rispettivamente).
Le associazioni tra densità mammaria e cancro al seno erano statisticamente significative dopo aggiustamento per indice di massa corporea (BMI) e altri fattori di rischio.
Tuttavia, non sono state osservate differenze significative tra la densità del seno e il rischio di cancro al seno in base all’IMC, hanno osservato gli autori, che hanno studiato questa potenziale associazione come parte del loro sforzo per identificare le sottopopolazioni di donne anziane che potrebbero trarre beneficio dallo screening. Le prove attuali sono considerate insufficienti per raccomandare lo screening di routine del cancro al seno per le donne di età pari o superiore a 75 anni”, hanno scritto.
Inoltre, sebbene la densità del seno sia importante nella valutazione del rischio e possa essere valutata nelle donne anziane, alcuni modelli di previsione del rischio escludono le donne di età pari o superiore a 75 anni nelle valutazioni del rischio, aggiungendo che ciò è preoccupante dato “l’invecchiamento della popolazione negli Stati Uniti”. e mondiale.”
“Le associazioni positive riscontrate in questo studio tra la densità del seno e il cancro al seno tra le donne di età pari o superiore a 75 anni suggeriscono che la densità del seno e l’aspettativa di vita dovrebbero essere considerate insieme quando si discutono i potenziali benefici e danni dello screening continuo della mammografia in questa popolazione”, hanno concluso. .
Le nuove scoperte integrano quelle di studi precedenti e mettono in evidenza “l’intersezione di… 2 argomenti, che hanno raccolto un notevole interesse pubblico, sanitario e accademico” negli ultimi anni: screening mammografico nelle donne anziane e rischio di cancro al seno causato dalla densità del seno nelle donne anziane, Catherine M. Tuite, MD, del ChristianaCare Helen F. Graham Cancer Center and Research Institute, Newark, Delaware, ha scritto in un commento pubblicato con lo studio.[2]
“Sebbene esista un’associazione lineare tra età e densità mammografica, l’età non è un surrogato perfetto per quest’ultima, e ci sono numeri significativi di donne anziane con tessuto mammario denso.
La densità del seno (nei casi c e d) può ostacolare la diagnosi precoce quando la mammografia a causa della marcata densità è “poco leggibile”. La densità mammaria rappresenta il maggior limite alla capacità della mammografia di evidenziare neoplasie precoci a causa della perdita di sensibilità legata alla sovrapposizione in immagine di diversi spessori mammari. L’avvento della modalità digitale, contrariamente alle aspettative iniziali, non ha ovviato a tale limite; tecniche più evolute nel campo dell’imaging mammografico digitale, quali la tomosintesi, mostrano forti potenzialità in questo senso ma ad oggi necessitano ancora di ulteriore sviluppo tecnologico e di studi valutativi. L’abbassamento a 45 anni dell’età all’ingresso nel programma di screening e l’utilizzo delle terapie ormonali postmenopausali rendono più frequente di un tempo il riscontro del quadro radiologico di densità mammografica. Tuttavia in base alle attuali conoscenze, non si considera opportuno l’affiancamento dell’ecografia alla mammografia nel protocollo di screening a causa dell’insostenibile perdita di specificità che accompagna l’incremento di sensibilità dello screening mammografico. Il 40% delle donne ha seni eterogeneamente densi e il 10% è caratterizzato da seni estremamente densi. Di conseguenza, circa il 50% delle donne ha seni densi. La densità mammaria viene determinata con la mammografia suddividendo il grado di densità in quattro livelli secondo uno schema utilizzato a livello internazionale, noto come ACR BIRADS ( Breast Imaging – Reporting and Data System). Dapprima la determinazione della densità era solo di tipo qualitativo, legata alla valutazione visiva del radiosenologo. L’evoluzione della tecnologia mammografica con imaging spettrale sta fornendo una valutazione oggettiva e quantitativa della densità mammaria mediante software. Quantra è un nuovo standard per la valutazione automatizzata della densità del seno. L’esigenza di informazioni accurate e precise cresce parallelamente alla consapevolezza che la densità del tessuto mammario rappresenta un fattore di rischio tumorale. Il software di ultima generazione Quantra™ consente di valutare in modo rapido e accurato la densità del tessuto mammario per tutte le pazienti.
Software di ultima generazione per la valutazione automatizzata della densità del seno
- Include un algoritmo che in modo coerente fornisce al radiosenologo informazioni sulla composizione del seno in un formato semplice da interpretare. Queste informazioni includono la Categoria di Densità del Quantra, che è coerente con le quattro categorie di composizione del seno dell’ACR BI- RADS® Atlas, Fifth Edition: densità a, b, c, d.
- Fornisce informazioni sulla composizione del seno sia per immagini digitali acquisite in modalità 2D che in modalità 3D*. Questa nuova versione di Quantra permette di lavorare col protocollo TomoHD (Tomosintesi+C-View).
- Consente la visualizzazione dei risultati sulla Workstation Hologic SecurViewDX e come su altre Workstation.
L’esigenza di informazioni accurate e precise cresce parallelamente alla consapevolezza che la densità del tessuto mammario rappresenta un fattore di rischio tumorale. Il software di ultima generazione Hologic Quantra™ consente di valutare in modo rapido e accurato la densità del tessuto mammario per tutte le pazienti.
Quantra 2.2 analizza anche la struttura e la tipologia del seno, per una valutazione ancora più precisa e sicura. Il software genera informazioni accurate per una diagnosi personalizzata.
- Algoritmo dedicato per la valutazione della densità del seno
- Valutazione della struttura e di altre caratteristiche
- Densità del tessuto mammario secondo le categorie BIRADS 5a edizione
Grazie all’uso combinato di Quantra 2.2 e del sistema di imaging 3D Mammography™ 3Dimensions, le donne potranno beneficiare di una migliore analisi della densità del seno. Il tessuto mammario denso può nascondere le lesioni in una mammografia tradizionale, impedendo l’individuazione dei tumori, aumentando il numero di richiami. e aumentando il rischio di insorgenza del tumore.
Nello studio dei seni densi la mammografia si presenta opaca ma anche i tumori, sia benigni che maligni e le cisti, appaiono opachi ne deriva un mascheramento che riduce la sensibilità della mammografia di circa il 30%. La densità del seno modifica il panorama dell’imaging mammario. Densità diversa dovrebbe significare approccio diverso integrando la tomosintesi con l’ecografia e/o con la risonanza o Cesm nei seni marcatamente densi. Studi recenti hanno rilevato che le donne con tessuto denso nel 75% dei casi hanno un rischio di tumore della mammella da 4 a 6 volte maggiore rispetto alle donne con tessuto poco denso o per niente denso.
Nonostante la mammografia abbia minor sensibilità nelle donne con seni molto densi, rimane l’unico test affidabile in grado di rilevare le microcalcificazioni sospette. Tali calcificazioni rappresentano spesso il primo segno di tumori in situ che oltretutto nel 20% dei casi coesistono con tumori invasivi altrimenti non visibili. L’efficacia dello screening mammografico è stata dimostrata in una serie di trials randomizzati a partire dal 1972 e nel 1993 si è svolta a Parigi la prima conferenza di consenso internazionale nella quale veniva ribadita l’efficacia dello screening mammografico nel ridurre la mortalità per carcinoma mammario nelle donne di età compresa tra 50 e 69 anni. Sulla base di queste evidenze, lo screening mammografico per le donne di età 50-69 anni si è progressivamente diffuso anche in Italia a partire dagli anni 70, ed è entrato nei LEA nel 2002 (G.U. n. 19 del 23.1.2002). Successivamente, nel 2002, in risposta ad una metanalisi che metteva in discussione l’efficacia dello screening mammografico nel ridurre la mortalità da cancro della mammella, l’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) di Lione attraverso un gruppo di lavoro costituito ad hoc ha rivalutato le evidenze scientifiche disponibili riguardo all’efficacia dello screening mammografico. Le stime conclusive hanno dimostrato che la partecipazione allo screening organizzato su invito attivo secondo quanto indicato dalle linee guida internazionali (età 50-69 anni con mammografia biennale) riduce del 35% la probabilità di morire per cancro della mammella. Negli stessi anni si è sviluppato un dibattito acceso sull’opportunità di estendere lo screening mammografico alle donne di età inferiore ai 50 e superiore ai 70 anni ed è progressivamente applicata in paesi diversi (ad esempio in Inghilterra 47 anni, in Norvegia 48-53, in Svezia 40). In base al rapporto costo-efficacia, l’orientamento prevalente e’ che le donne ultracinquantenni dovrebbero effettuare la mammografia ogni due anni, mentre per le donne di 45-49 anni viene indicato l’intervallo annuale.
La FONCaM, per le donne giovani, con mammelle radiologicamente più dense, suggeriva da tempo di valutare l’impiego, a fianco della mammografia, dell’esame clinico e dell’ecografia, anche se non è chiaro come questo suggerimento si rapporti con i programmi di screening di popolazione o si applichi invece solo a quella attività di diagnostica clinica non organizzata in donne asintomatiche che non afferiscono a programmi di screening di popolazione. Negli ultimi anni si è sviluppato a livello internazionale un ampio dibattito in merito all’opportunità di personalizzare lo screening mammografico modulando l’intervallo di rescreening sulla base del rischio individuale stimato, anche se l’uso delle informazioni cliniche non sempre migliora la performance dello screening. Il dibattito si è diffuso a livello nazionale e i radiologi impegnati nel programma di screening mammografico regionale hanno manifestato la necessità di una riconsiderazione delle modalità operative adottate per la valutazione della mammografia di screening relativamente a due situazioni: a) l’utilità di integrare una mammografia “poco leggibile” (mammella densa) con altre tecniche diagnostiche d’immagine; b) la modifica dell’intervallo di screening da due anni ad uno in presenza di seno radiologicamente denso, storia familiare di carcinoma mammario, uso di ormonoterapia post menopausale. Ed è progressivamente emerso l’orientamento a includere anche donne tra i 45 e i 50 anni, con un limite che varia in paesi diversi come già detto.
Fattori di rischio che possono modificare la performance dello screening mammografico:
•Densità mammografica
•Storia familiare di carcinoma mammario in assenza di mutazione nei geni BRCA
• Terapia ormonale postmenopausale
Teoricamente, tutti i fattori di rischio hanno degli effetti sui principali indicatori di performance dello screening mammografico, perché possono influenzare sia la partecipazione allo screening sia il processo diagnostico. I fattori di rischio che aumentano la percezione del rischio, in particolare la familiarità e i precedenti personali di cancro o malattie benigne del seno, sono positivamente correlati con la partecipazione. Gli stessi fattori e gli stessi effetti sono probabilmente in gioco nel determinare la probabilità che le donne con mammografia positiva accettino gli esami di secondo livello. Sul piano diagnostico, la presenza di fattori di rischio implica un aumento della prevalenza di cancro in fase preclinica e quindi, verosimilmente, un aumento del tasso di diagnosi (detection rate), del valore predittivo positivo, e del tasso d’incidenza dei cancri d’intervallo. Poiché l’incidenza attesa di cancro aumenta nella stessa misura, l’aumento del tasso dei cancri d’intervallo non si traduce in un aumento della loro incidenza proporzionale, che dipende esclusivamente dalla sensibilità della mammografia. Nel caso dello screening mammografico, tuttavia, gli effetti di un aumento dell’esposizione ai fattori di rischio sulla prevalenza di cancro nella popolazione bersaglio sono complessi, l’aumento della prevalenza di cancro può esprimersi con malattie con aggressività diversa da quella “standard”. In effetti, alcuni fattori di rischio sono responsabili di un aumento di cancri ad aggressività elevata.
I tre fattori di rischio menzionati possono modificare la performance di un programma di screening mammografico in termini di partecipazione delle donne, sensibilità e specificità del test, valore predittivo delle mammografie positive. La loro capacità discriminante a livello individuale è però da considerarsi inadeguata, soprattutto nell’ipotesi di utilizzarli come strumenti per adottare programmi di screening differenziati in base al rischio. Inoltre, il loro rapporto con l’insorgenza di forme tumorali che potrebbero condizionare la performance dello screening resta da definire. Infine non risulta al momento possibile rilevarli/misurarli con sufficiente accuratezza nell’ambito delle procedure ordinarie di screening. Ad esempio, un aumento dell’indice di massa corporea e la presenza di sindrome metabolica determinano un aumento del rischio di cancri triplo-negativi. Altri fattori determinano l’effetto opposto: ad esempio, un aumento dell’età promuove un aumento di cancri che hanno una ridotta probabilità di essere triplo-negativi e Her2-positivi; la terapia ormonale sostitutiva è inversamente correlata con la positività per Her2 e con il grado tumorale, l’età alla prima gravidanza a termine è direttamente correlata con cancri ER positivi.
Alcuni fattori di rischio sono anche correlati con lesioni che hanno un diverso grado di diagnosticabilità mammografica, per cui possono condizionare in senso positivo o negativo la sensibilità e la specificità della mammografia. L’aumentare dell’età è associato con il rischio di cancri più facilmente diagnosticabili, mentre l’opposto è stato riportato per la densità mammografica, per l’indice di massa corporea, per la terapia ormonale sostitutiva e, meno chiaramente, per i precedenti personali e familiari di cancro e di patologie benigne della mammella Un problema deriva dalla limitata capacità discriminante dei FdR e dei modelli statistici che li utilizzano. In particolare, i numerosi modelli esistenti non identificano gruppi con livelli di rischio abbastanza diversi da giustificare differenziazioni del protocollo e non considerano gli aspetti qualitativi del rischio, cioè l’eterogeneità del cancro della mammella a livello biologico e a livello di diagnosticabilità mammografica.
Esistono due modelli paradigmatici che consentono di utilizzare i FdR per disegnare una procedura di screening. Lo screening selettivo che si definisce come una procedura di screening standard offerta ad un sottogruppo della popolazione limitato e selezionato utilizzando uno o più FdR. I vantaggi sono un’alto costo-efficacia, un’elevata partecipazione della popolazione invitata, un’alta prevalenza di malattia (con i suoi favorevoli effetti sul processo diagnostico). Al momento non è possibile porre il quesito non solo per problemi di sostenibilità del sistema ma soprattutto per la necessità di offrire prioritariamente lo screening mammografico biennale alla popolazione target che oggi è raggiunta solo in minima parte. Se, per il futuro, si potranno ipotizzare scenari diversi questi dovrebbero riguardare prioritariamente l’allargamento delle fasce di età di accesso allo screening. con la possibile eccezione della presenza di mutazioni germinali patogenetiche nei geni BRCA.
Inoltre, le esperienze di screening selettivo esistenti indicano che il problema della disponibilità, della qualità, e della gestione delle informazioni sui FdR è tanto importante quanto sottovalutato. Il secondo modello è lo screening personalizzato. Si tratta di procedure di screening multiple, diversificate nella frequenza e nella composizione in funzione del livello personale di rischio stimato sulla base dell’esposizione a più FdR noti, ed offerte alla popolazione generale. I vantaggi, che sono ancora ipotetici in assenza di dati sperimentali, comprendono: un possibile aumento dell’efficacia tra le donne ad alto rischio con possibile aumento dell’efficacia media, una possibile riduzione della sovradiagnosi tra le donne a basso rischio con possibile riduzione complessiva della sovradiagnosi, una possibile riduzione dei falsi positivi radiologici, e una possibile riduzione dei costi totali. Da qualche tempo, questo disegno di screening solleva un forte interesse. In prospettiva, esso potrebbe rappresentare uno sviluppo dello screening mammografico. Al momento, tuttavia, i suoi limiti teorici e pratici appaiono ancora molto forti, e mancano solide evidenze sulla sua praticabilità ed efficacia.
A questi problemi, nel Sud si aggiunge la forte criticità della situazione attuale dello screening mammografico (meno del 50% delle donne residenti di età 50-69 anni hanno ricevuto almeno un invito) che rende impercorribile la via di una modifica delle attuali modalità operative che, peraltro, rispondono completamente alle richieste ministeriali. Questi temi sono comunque di estremo interesse sia per l’avanzamento delle conoscenze sia per le possibili future implicazioni pratiche che queste potrebbero avere su una rivalutazione delle modalità di attuazione dello screening mammografico. Si auspica quindi uno sviluppo su questi argomenti, soprattutto sul fronte della ricerca che deve vedere un impegno specifico di tutto il sistema sanitario.
L’integrazione della mammografia con l’ecotomografia può ridurre l’incidenza del cancro di intervallo senza incidere in modo significativo sulla sovradiagnosi nei casi densità c e d.
Queste condizioni determinano la richiesta proveniente in particolare dal mondo radiologico di affiancare, in presenza di seno denso, l’ecotomografia alla mammografia nell’ambito dei programmi di screening di popolazione con lo scopo di ridurre i limiti della mammografia. ln donne a rischio elevato di carcinoma mammario e/o con seno radiologicamente denso (BI-RADS 3-4),l’aggiunta di ecotomografia alla mammografia determina un incremento della detection rate pari a 2-4 casi /1.000 donne screenate . L’associazione mammografia-ecotomografia aumenta l’accuratezza diagnostica del modello; la sensibilità dello screening aumenta di oltre il 25% (da 50% a 77%) ma si osserva una perdita in specificità del 6-7% (95% a 89%) e una diminuzione importante del VPP. L’aggiunta dell’ecotomografia, inoltre, induce un elevato numero di biopsie che hanno a loro volta un VVP più che dimezzato rispetto a quanto osservato per le biopsie eseguite su indicazione della mammografia (16% vs 38%)47. Il ricorso ad interventi chirurgici non necessari si accompagna inevitabilmente a costi aggiuntivi economici ed umani.
In presenza di seno denso in condizioni di screening tradizionale aumenta anche l’incidenza di cancro d’intervallo. Il miglioramento della sensibilità diagnostica dovuto all’associazione mammografia-ecotomografia ed il conseguente aumento della detection rate dovrebbero tradursi in una importante riduzione del tasso di cancro d’intervallo nel sottogruppo di donne con seno denso. A nostra conoscenza, ad oggi, un solo lavoro ha riportato una riduzione dei carcinomi di intervallo nelle donne con mammografia D3-4’ in seguito all’aumento di sensibilità determinato dall’associazione mammografia-ecotomografia e il beneficio sembra evidente solo dopo i 50 anni d’età.
Il tasso di cancro d’intervallo, in realtà, è il risultato di un mix di situazioni: a) i cosiddetti cancri missing (visibili sulla mammografia precedente) che rappresentano un errore di lettura, b) i minimal sign (radiologicamente non evidenti per segni radiologici troppo aspecifici al momento dell’esame, con immagine comparsa in seguito), c) casi radiologicamente negativi al precedente esame (vero intervallo). Queste diverse possibilità hanno evidentemente importanti implicazioni sul piano delle possibilità di intervento: miglioramento dell’accuratezza della mammografia, addestramento dei radiologi, ottimizzazione degli accertamenti di secondo livello. Il cancro d’intervallo, d’altronde, è la conseguenza inevitabile di ogni programma di screening: il tasso di cancri d’intervallo è considerato una misura della performance radiologica del programma e un indicatore surrogato precoce dell’efficacia di un programma e deve rappresentare elemento di formazione costante per i radiologi .
Inoltre, al momento non sono disponibili informazioni relative all’entità della sovradiagnosi aggiunta con l’incremento della sensibilità. La sovradiagnosi in corso di screening rappresenta un serio problema sia perché contribuisce alla continua crescita dei costi della sanità pubblica sia perché chi ne rimane vittima riceve un trattamento dal quale non solo non trae alcun beneficio ma potrebbe trarre danni anche seri. E’, quindi, difficile se non impossibile stabilire quanto l’intensificazione del processo di detection possa favorire la performance dello screening mammografico senza penalizzare ulteriormente il tasso di falsi positivi e la sovradiagnosi. Sarebbe, infatti, necessario poter identificare il momento in cui il bilancio tra tasso di carcinoma di intervallo e sovradiagnosi é accettabile. Tuttavia è necessario tenere sempre presente che qualsiasi sia l’entità della sovradiagnosi questa rappresenterà sempre un danno per la paziente che deve esserne messa a conoscenza.
Infine, è molto difficile valutare quale potrebbe essere l’impatto sulla mortalità derivante dall’incremento di sensibilita’. In conclusione, per tutte queste considerazioni, non e’ possibile trarre conclusioni complessive sulle modificazioni nel rapporto tra efficacia e danni/rischi/costi derivanti dall’inserimento dell’ecografia nel modello di screening. Spesso poi non è possibile effettuare controlli di qualità accurati delle attrezzature ecografiche. Ultimo e non irrilevante problema, l’ecotomografia rappresenta la metodica cardine dell’assessment in caso di mammografia di screening non negativa.
Alle evidenze scientifiche sopra riportate vanno posti in adeguata correlazione altri argomenti di più stretto significato pratico-organizzativo. Il primo riguarda la insufficiente disponibilità di competenze professionali che rendono praticabile la proposta di una integrazione mammoecografica nei programmi di screening. Il secondo è strettamente legato al primo e riguarda le modalità per reperire la copertura economica richiesta per concretizzare l’integrazione. Se parliamo di screening volontario un maggior dialogo con le donne potrebbe sicuramente superare la tendenza del tutto economicistica dello screening con conseguenze negative sui cancri di intervallo.
Ritornando allo screening mammografico cominciano ad essere proposti nuovi nuovo approcci allo screening basati sulla densità del seno a partire da 40 anni, tutte le donne dovrebbero avere una valutazione di base della densità del seno mediante mammografia all’età di 40 anni. Il risultato verrebbe quindi utilizzato per stratificare ulteriori screening, con uno screening annuale a partire dall’età di 40 anni per le donne a rischio medio con seno denso e uno screening ogni 2 anni a partire dall’età di 50 per le donne senza seno denso. Un tale approccio sarebbe conveniente e offre una strategia basata sul rischio più mirata per la diagnosi precoce del cancro al seno rispetto alle pratiche attuali, affermano gli autori, guidati da Tina Shih, PhD, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston . Il loro studio di modellazione è stato pubblicato online negli Annals of Internal Medicine.
Seno denso alla mammografia: fattori determinanti e decisioni conseguenti
Paolo Spriano
La mammografia è lo strumento di imaging standard per lo screening del tumore della mammella e permette una diagnosi precoce di questa neoplasia con una riduzione del 30% del tasso di mortalità.(1) La mammografia è l’unico test di screening che ha mostrato un effetto nella riduzione della mortalità per neoplasia mammaria. L’esame ha una sensibilità dall’80% al 95% e una specificità dall’88% al 98% in mammelle con densità normale, che si riduce del 30% – 48% in donne con tessuto estremamente denso.(1)
Screening e seno denso
L’obiettivo dello screening del tumore della mammella è la diagnosi precoce, che consente terapie meno aggressive, per ridurre la morbilità e i tassi di mortalità. La malattia in situ e invasiva può essere rilevata con una mammografia. La composizione del tessuto mammario e il rischio di cancro al seno differiscono tra le persone, rendendo importante lo screening individualizzato del cancro al seno. Donne con tessuto mammario denso e risultati mammografici normali potrebbero trarre beneficio da uno screening supplementare. Significato e opzioni di uno screening personalizzato sono stati oggetto di una revisione pubblicata sui Mayo Clinics Proceeding che ne definisce il razionale e i concetti cardine (2).
Il seno denso: valutazione e significato
La densità del seno è classificata secondo le categorie e/o quantificazione del Breast Imaging-Reporting and Data System (BI-RADS) dell’American College of Radiology in BI-RADS A: quasi interamente grasso (bassa densità del parenchima della mammella), BI-RADS B: densità fibroghiandolare sparsa (densità media), BI-RADS C: densità eterogenea (alta densità) e BI-RADS D: estremamente denso (densità molto elevata) (3).
Il tessuto parenchimale mammario denso è un marker indipendente associato ad un aumento del rischio di neoplasia, specialmente nelle donne che sono a rischio più elevato a causa di altri fattori come la storia familiare. Donne con tessuto mammario denso che sviluppano un carcinoma della mammella sono anche a maggior rischio di sviluppare il cancro nel seno controlaterale (2) . Si stima che circa due terzi delle donne in pre-menopausa e un terzo delle donne anziane di età compresa tra 75 e 79 anni abbiano una densità mammaria > 50% (4).
Mammella densa: cause ed effetti
La densità del seno varia fisiologicamente durante il ciclo mestruale di una donna e non è correlato alle dimensioni del seno, né può essere misurato dall’esame obiettivo. Alcune associazioni con l’aumento della densità del seno includono: varianti genetiche ereditarie da BRCA1 e BRCA2 , terapia ormonale, età più giovane, indice di massa corporea basso; dieta insulinemica (alimenti ad alto indice glicemico e maggiore produzione di insulina), fase puberale e consumo di alcol. La densità del seno diminuisce con l’avanzare dell’età; la diminuzione maggiore si verifica intorno alla menopausa ed è principalmente dovuta all’involuzione del tessuto ghiandolare. (2)
Le terapie con tamoxifene, inibitore dell’aromatasi e agonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine sono associate a una ridotta densità del seno, un effetto correlato alla loro influenza sui livelli di estrogeni e ai relativi effetti sul parenchima ghiandolare mammario.
La densità del seno è considerata un modesto fattore di rischio indipendente per il tumore della mammella, con un rischio aumentato di 5,65 volte per tumori d’intervallo durante uno screening mammografico periodico. Sono intesi tumori d’intervallo quei tumori rilevati in una donna con sintomi ed entro 12 mesi dall’esecuzione di una mammografia a referto normale e sono casi generalmente a prognosi peggiore rispetto quelli rilevati allo screening.
Opzioni di screening nei casi ad alta densità mammografica
Tomosintesi mammografica digitale (DBT) – nota anche come mammografia 3D porta a una maggiore sensibilità con una riduzione assoluta dei tassi di richiamo dallo 0,8% al 3,6%. Nelle donne di età < 50 anni con seno denso è stata osservata una riduzione dei tassi di richiamo di falsi positivi del 29% (2). L’European Commission Initiative on Breast Cancer (ECIBC) suggerisce lo screening con mammografia digitale rispetto a DBT o associata a DBT, nel contesto di un programma di screening organizzato (5).
Ecografia mammaria (WBUS) – è diventata un comune test di screening supplementare e raccomandata da molti medici, ma manca della risoluzione spaziale della mammografia e non aiuta nella diagnosi della maggior parte delle micro-calcificazioni. La WBUS differenzia efficacemente i tessuti di densità variabile (fluido vs tessuto molle) e utilizzata in contesti di screening di donne asintomatiche, con seno denso e risultati normali alla mammografia, ha consentito di rilevare circa 1,8-4,6 tumori al seno aggiuntivi per 1000 donne. Questi tumori erano < 10 mm nel 70% dei casi, il 90% di questi era in stadio 0 o 1 e il 94% era invasivo. L‘American College of Radiology (ACR) accomanda la WBUS come strumento opzionale per lo screening di una donna asintomatica con tessuto mammario denso a rischio medio-intermedio di cancro al seno e come strumento di screening supplementare per le donne ad alto rischio che non possono tollerare la risonanza magnetica (6)
Risonanza magnetica (MRI) – Nella popolazione ad alto rischio, la RMI ha una sensibilità maggiore rispetto alla mammografia o alla sola ecografia per il rilevamento del tumore della mammella. ACR raccomanda la combinazione di MRI con la mammografia per lo screening delle donne ad alto rischio, considerando ad alto rischio le donne portatrici della variante del gene BRCA1 e BRCA2 , della sindrome di Li-Fraumeni o della sindrome di Cowden e quei casi con anamnesi positiva di radioterapia a mantellina superiore per linfoma di Hodgkin (6).
La MRI periodica è raccomandata nelle donne con una storia di neoplasia mammaria diagnosticata ad un’età < 50 anni e per quelle con diagnosi di tumore mammario e seno denso. In questi casi con storia di neoplasia la MRI
ha una sensibilità notevolmente superiore rispetto alla sola mammografia con un tasso di rilevamento del cancro da 10 a 29 tumori per 1000 pazienti e un ridotto tasso di cancro di intervallo. Mancano ancora dati a supporto dello screening annuale mediante MRI delle donne a rischio medio con seno denso (2).
Le modalità di screening supplementare in donne con seno denso possono migliorare la rilevazione di una neoplasia della mammella. I benefici della diagnosi precoce di un tumore mammario, altrimenti mammograficamente occulto, devono essere valutati rispetto agli svantaggi possibili (falsi positivi, aumento dei richiami, ansia e falsi positivi alla biopsia) e questo e consigliabile farlo nell’ambito di un processo decisionale condiviso medico/paziente.
Sullo stesso argomento
Ausilio decisionale sullo screening mammografico per le donne anziane
- Pisano E. Issues in breast cancer screening. Technol Cancer Res Treat.2005; 4: 5-9
- Vegunta S et al. Supplemental cancer Screening for Women With Dense Breast: Guidance for Health Care Professionals Mayo Clin Proc 2021;96:2891-2904
- American College of Radiology. BI-RADS Committee. ACR BI-RADS Atlas: Breast Imaging Reporting and Data System, 5th edn. (American College of Radiolog, Reston, VA, 2013)
- Yuan WH et al. Supplemental breast cancer-screening ultrasonography in women with dense breasts: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer. 2020;123(4):673-688. doi:10.1038/s41416-020-0928-1
- Schünemann HJ et al. European Commission Initiative on Breast Cancer (ECIBC) Contributor GroupBreast Cancer Screening and Diagnosis: A Synopsis of the European Breast Guidelines. Ann Intern Med. 2019 Nov 26. doi: 10.7326/M19-2125.
- Mainiero MB et al ACR Appropriateness Criteria Breast Cancer Screening. J Am Coll Radiol.2013; 10: 11-14
Clinical Context
Breast density is a potential intermediate phenotype in the molecular pathway of breast cancer. Prevalence of dense breasts decreases with age, going from 43.3% in US women aged 40 to 74 years to 28% in those aged at least 75 years.
Study Synopsis and Perspective
Breast density in women aged 65 years and older may confer an increased risk for invasive breast cancer, much as it does in women aged 40 to 65 years, a large prospective cohort study suggests.
The findings, based on an analysis of Breast Cancer Surveillance Consortium data from January 1, 1996, to December 31, 2012, have potential implications for screening mammography decisions in older women, particularly those aged 75 years and older, for whom screening guidance is limited by a paucity of data, Dejana Braithwaite, PhD, from the University of Florida Health Cancer Center, Gainesville, and colleagues reported in JAMA Network Open.[1]
The investigators analyzed 221,714 screening mammograms from 193,787 women aged 65 years and older in the United States. About 65% of the mammograms were from women aged 65 to 74 years and about 35% were from women aged 75 years and older, who made up 38% of the study population.
During a mean follow-up of 6.3 years, 5,069 invasive breast cancers were diagnosed, the authors noted.
The 5-year cumulative incidence of invasive breast cancer increased in tandem with increasing breast density among those aged 65 to 74 years and among those aged 75 years and older: The cumulative incidence per 1,000 women aged 65 to 74 years was 11.3 for those with almost entirely fatty breasts, 17.2 for those with scattered fibroglandular densities, and 23.7 for those with extremely or heterogeneously dense breasts. The cumulative incidence rates for those aged 75 years and older were 13.5, 18.4, and 22.5 per 1,000 women, respectively, the authors found.
Extreme or heterogeneous breast density was associated with increased risk for breast cancer compared with scattered fibroglandular breast density in both age categories (hazard ratios [HRs], 1.39 and 1.23 for those aged 65-74 years and 75 years and older, respectively), whereas the risk for invasive breast cancer was about 30% lower among women with almost entirely fatty breasts compared with women with scattered fibroglandular breast density (HRs, 0.66 and 0.73 for the 65-74 and 75-plus age groups, respectively).
The associations between breast density and breast cancer were statistically significant after adjustment for body mass index (BMI) and other risk factors.
However, no significant differences were seen between breast density and breast cancer risk based on BMI, noted the authors, who investigated this potential association as part of their effort to identify subpopulations of older women who might benefit from screening, “especially because the US Preventive Service Task Force guidelines state that the current evidence is considered insufficient to recommend routine breast cancer screening for women aged 75 years or older,” they wrote.
Further, although breast density is important in risk assessment and could be evaluated in older women, some risk prediction models exclude women aged 75 or older in risk assessments, they noted, adding that this is concerning given “the aging of the population in the US and worldwide.”
“The positive associations found in this study between breast density and breast cancer among women aged 75 years or older suggest that breast density and life expectancy should be considered together when discussing the potential benefits and harms of continued screening mammography in this population,” they concluded.
The new findings supplement those from prior studies and highlight “the intersection of…2 subjects, which have garnered considerable lay public, health policy, and academic interest” in recent years: screening mammography in older women and the risk for breast cancer caused by breast density in older women, Catherine M. Tuite, MD, from ChristianaCare Helen F. Graham Cancer Center and Research Institute, Newark, Delaware, wrote in a commentary published with the study.[2]
“Although there is a linear association between age and mammographic density, age is not a perfect surrogate for the latter, and there are meaningful numbers of older women with mammographically dense breast tissue,” she wrote, noting that a 75-year-old woman in the United States has a life expectancy of 12 to 14 additional years and that “continuation of screening mammography in healthy women aged 75 years or older may offer a substantial opportunity to avoid morbidity and mortality from breast cancer in this age group.”
However, overdiagnosis also remains a concern, she added.
“Breast density and age are only a few of the many factors currently under investigation in the drive toward risk-based or personalized breast cancer screening,” she wrote. “We must remain cautious in the application of restrictive screening for women of any age with supposedly lower than average risk…[u]ltimately, the decision of when to stop screening is personal, and each woman deserves the agency to weigh her own wishes, values, and life experiences with an accurate and unbiased discussion of risks and benefits of screening mammography in making that decision.”
This study was supported by grants from the National Cancer Institute and the Breast Cancer Surveillance Consortium. Cancer and vital status data collection was supported in part by several state public health departments and cancer registries. Dr Advani and Dr Tuite each reported having no disclosures.
JAMA Netw Open. 2021;4(8):e2122810.
Study Highlights
- This prospective cohort study used Breast Cancer Surveillance Consortium data from January 1, 1996, to December 31, 2012, for 193,787 US women aged at least 65 years (38% aged at least 75 years) who underwent screening mammography (n=221,714).
- 64.6% of mammograms were from women aged 65 to 74 years; 81.4% were from non-Hispanic Whites.
- Five-year cumulative incidence of invasive breast cancer increased with increasing breast density among women aged 65 to 74 years: 11.3 per 1000 women (95% confidence interval [CI], 10.4-12.5 per 1000 women) for almost entirely fatty breasts, 17.2 per 1000 women (95% CI, 16.1-17.9 per 1000 women) for scattered fibroglandular densities, and 23.7 per 1000 women (95% CI, 22.4-25.3 per 1000 women) for extremely or heterogeneously dense breasts).
- Among women aged 75 years or older, incidences were 13.5 per 1000 women (95% CI, 11.6-15.5 per 1000 women) for fatty breasts, 18.4 per 1000 women (95% CI, 17.0-19.5 per 1000 women) for scattered fibroglandular densities, and 22.5 per 1000 women (95% CI, 20.2-24.2 per 1000 women) for extremely or heterogeneously dense breasts.
- Compared with scattered fibroglandular breast density, extreme or heterogeneous breast density was associated with increased invasive breast cancer risk (age 65-74 years: HR, 1.39 [95% CI, 1.28-1.50]; ≥75 years: HR, 1.23 [95% CI, 1.10-1.37]), and almost entirely fatty breasts with ~30% (range, 27%-34%) decreased risk (age 65-74 years: HR, 0.66 [95% CI, 0.58-0.75]; age ≥75 years: HR, 0.73 [95% CI, 0.62-0.86]).
- BMI did not significantly modify associations between breast density and breast cancer risk in either age group.
- The investigators concluded that heterogeneous or extreme breast density vs scattered fibroglandular density was associated with increased invasive breast cancer risk among women aged 65 to 74 years and those aged at least 75 years with BMI 25 kg/m2 or higher.
- Low breast density (fatty breasts) was associated with decreased invasive breast cancer risk across age groups.
- The findings suggest that breast density and life expectancy should be considered together when discussing potential benefits vs harms of continued screening mammography in this population.
- Breast density is important in risk assessment and could be determined in older women, but some risk prediction models lack risk estimates for women aged 75 years and older.
- In March 2019, the US Food and Drug Administration recommended changes to the Mammography Quality Standards Act to make reporting breast density information to patients and their physicians mandatory, but how to use this information to inform screening recommendations is unclear, particularly for older women.
- This study adds to the literature by showing that although breast density decreased with increasing age, density continued to be statistically significantly associated with modestly increased breast cancer risk among women aged 65 to 74 years and those aged at least 75 years after adjustment for BMI and other factors.
- Further research should clarify the underlying mechanisms, such as hypercellularity and increased breast epithelium in dense breasts leading to increased rates of somatic mutations.
- Dense breasts also contain more stroma with aromatase activity, which is linked to increased estrogen release that may trigger carcinogenesis.
- As newer and more advanced breast density assessment techniques are developed, evaluating these among older women will be important to develop individualized screening strategies, particularly among those aged at least 75 years, for whom guidelines regarding screening mammography remain unclear.
- As the population ages, life expectancy-based screening strategies considering breast cancer risk are increasingly important, so that older women likely to benefit can continue screening, whereas risk for harms including overdiagnosis and overtreatment can be lowered among those unlikely to benefit.
Clinical Implications
- Breast density is linked to higher risk for invasive breast cancer in women aged at least 65 years.
- The US Food and Drug Administration made it mandatory to report breast density information to patients and their physicians, but how to use this information to inform screening is unclear, particularly for older women.
- Implications for the Health Care Team: Breast density and life expectancy should be considered together when discussing potential benefits vs harms of continued screening mammography.
Breast MRI: Cancer Screening for Women With Increased Breast Density
In terms of supplemental screening for women with dense breasts and average risk, there are definitely things to think about. We know that tomosynthesis, which I think is becoming the standard of care in the US, improves sensitivity and specificity when compared to 2D mammography alone. And what’s important about that is while we’re finding more cancers, about 2.27 or 2.3 per 1000 women screened with tomosynthesis over 2D mammography, the recall rate, therefore the false positive numbers, are decreasing. So, an improvement in both of those spectrums. There’s also supplemental screening with ultrasound. While ultrasound can find more cancers, about 4.2 per 1000 women screened on top of mammography, it also prompts additional false positives, which may include biopsies and short-term follow-ups.
- So what are the takeaway points for our story here? Well, I think it’s important to know that dense breast tissue can not only mask the ability for us to see cancers and detect them by just mammography, but dense tissue is also an increased risk factor for developing breast cancer. There are other things that also are risk factors, of course, but this is something that we can measure from the digital or from the imaging data how dense are her breasts, and then combine that information with her genetic history, if necessary, her race, ethnicity, her age, her hormones level, and her lifestyle choices. And then, help individual patients come up with a decision of what’s best for them in terms of screening, whether supplemental screening is something they want to consider, and the frequency of their screen as well.
“Le donne con un seno denso hanno un rischio di cancro al seno all’incirca 2 volte più elevato rispetto alle donne con seni non densi”, ha detto l’autrice dello studio, la dott.ssa Natalie Engmann dell’Università della California, a San Francisco. Questo è un problema perché il 60 percento delle donne più giovani ha il seno denso e così il 40 percento delle donne anziane che sono in menopausa – e perché il seno denso rende i tumori più difficili da rilevare sulle mammografie, ha detto Engmann.
Nello studio, online il 2 febbraio su JAMA Oncology, i ricercatori hanno esaminato i dati sulle donne con quattro categorie di densità del seno: quasi interamente grasso, per lo più grasso con un tessuto denso, moderatamente denso e prevalentemente denso. Quindi, hanno esaminato diversi fattori di rischio noti per il cancro al seno: peso delle donne, storia familiare della malattia, storia personale dei risultati benigni della biopsia, densità del seno e avere un primo bambino dopo i 30 anni. Circa il 39% dei casi di cancro al seno prima della menopausa e il 26% dei casi successivi possono essere prevenuti se le donne nelle due categorie di densità mammaria più alte presentassero un tessuto mammario meno denso, ha calcolato il gruppo di studio.
Il farmaco tamoxifene riduce il rischio di cancro e la densità del seno, ma ha gravi effetti collaterali e in genere non è raccomandato alle donne a meno che non abbiano un alto rischio di cancro. L’aumento di peso tende ad aggiungere tessuto grasso al seno e densità più bassa, ma l’obesità è indipendentemente legata ad un rischio elevato di cancro al seno nelle donne anziane, lo studio ha anche rilevato questo. In effetti, circa il 23% dei tumori al seno nelle donne anziane potrebbe essere prevenuto se le donne in sovrappeso o obese riducono il peso. Tuttavia, rispetto alla densità del seno o all’obesità, altri fattori di rischio comuni non sembrano spiegare i casi di cancro nella popolazione generale. La storia familiare era legata a circa il 9% dei casi per le donne più giovani e l’8% nelle donne più anziane, ad esempio, mentre il parto ritardato era legato al 9% dei casi per le donne più giovani e al 5% per le donne più anziane. Una limitazione dello studio è che non ha esaminato alcuni fattori di rischio come le mutazioni genetiche che possono aumentare notevolmente le probabilità di cancro al seno per le singole donne, notano gli autori.
SOURCE: http://bit.ly/2k4en9u
