Senologia Diagnostica

Il cancro del seno è il termine comune per un insieme di sottotipi di tumore al seno con origini molecolari e cellulari distinte e diversi comportamenti clinici. La maggior parte di questi sono tumori epiteliali di origine duttale o lobulare (vedi l’immagine qui sotto). In tutto il mondo, il cancro al seno è il cancro potenzialmente letale più frequentemente diagnosticato nelle donne e la principale causa di morte per cancro tra le donne.

La senologia diagnostica è quella branca della medicina che si occupa della diagnosi precoce e dello studio delle malattie del seno. Il termine senologia deriva da “seno”, parola che ormai viene utilizzata come sinonimo di mammella (nonostante in anatomia per “seno” si dovrebbe in realtà intendere il solco tra le due mammelle.
Se in passato la “senologia” era di pertinenza quasi esclusivamente della ginecologia poiché le mammelle erano considerate organi esclusivamente femminili (mentre in realtà la mammella è presente anche nel maschio, sia pure in forma rudimentale), con il tempo lo studio del seno nella sua complessità e delle sue patologie ha interessato un numero sempre maggiore di branche specialistiche, dall’endocrinologia, alla radiologia, all’oncologia, all’anatomia patologica.
Attualmente non esiste una scuola di specializzazione in “senologia”, ma da circa 20 anni a questa parte sono molti i tentativi che sono stati fatti per perfezionare e ufficializzare questo percorso specialistico, attivo soprattutto in ambito oncologico.

Cancro al seno. Carcinoma intraduttale, tipo comedo. Dotto disteso con membrana basale intatta e necrosi

Segni e sintomi
I tumori al seno precoci possono essere asintomatici, il dolore e il disagio sono in genere non presenti. Se viene scoperto un nodulo, quanto segue può indicare la possibile presenza di cancro al seno:
• Cambiamento delle dimensioni o della forma del seno, anche se nessun nodulo è palpabile [1]
• Recente retrazione del capezzolo o cambiamento della cute o anomalie del capezzolo
• Secrezione monoorifiziale in particolare se ematica
• Adenopatia ascellare

Diagnosi di cancro al seno
Il cancro al seno viene spesso rilevato per la prima volta come anomalia in una mammografia prima di essere avvertito dalla paziente o dall’operatore sanitario.
La valutazione del cancro al seno include quanto segue:
• Esame clinico
• Immagini diagnostiche
• Biopsia con ago
Esame clinico
I seguenti quadri richiedono approfondimenti.

• Retrazione della pelle
• Retrazione del capezzolo
• Vene dilatate
• Ulcerazione
• Eritema cutaneo o arrossamento simile all’eczema sul capezzolo o sull’area circostante
• Nodulo
• Edema o buccia d’arancia
Se viene trovato un nodulo palpabile che possiede una delle seguenti caratteristiche, può essere presente il cancro al seno:
• Consistente
• Irregolare
• Nodularità focale
• Fissazione alla pelle o al muscolo
Screening
La diagnosi precoce rimane la difesa principale nella prevenzione del cancro al seno avanzato. Le modalità di screening includono quanto segue:
• Mammografia con tomosintesi [2]
• Ultrasonografia
• Risonanza magnetica (MRI) con e senza contrasto
• Mammografia con contrasto (CEM)
L’ecografia, la CEM e la risonanza magnetica sono più sensibili della mammografia per il cancro invasivo nel seno non adiposo.
La tomosintesi, l’esame clinico e la risonanza magnetica sono più sensibili di qualsiasi altro test individuale o combinazione di test.
L’autoesame del seno non è più raccomandato. Invece, si raccomanda la consapevolezza del seno; le donne dovrebbero avere familiarità con l’aspetto e la sensazione normalmente del loro seno e segnalare prontamente eventuali cambiamenti al loro medico senologo. [2, 3] La maggior parte delle linee guida non prevede l’esame clinico per lo screening.
Biopsia
La biopsia del nodulo con guida dell’immagine è l’approccio diagnostico raccomandato per i tumori al seno di nuova diagnosi. Questo ottiene tessuto mammario senza chirurgia e può eliminare la necessità di ulteriori interventi chirurgici.
Gestione del rischio
Prevenzione
Due modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM), tamoxifene e raloxifene, sono approvati per la riduzione del rischio di cancro al seno nelle donne ad alto rischio. Gli inibitori dell’aromatasi sono anche approvati per la riduzione del rischio nelle donne in postmenopausa. La mastectomia profilattica è anche un’opzione per la riduzione del rischio.
In tutto il mondo, il cancro al seno è il tumore potenzialmente letale più frequentemente diagnosticato nelle donne. In molti paesi meno sviluppati, è la principale causa di morte per cancro nelle donne; nei paesi sviluppati, tuttavia, è stato superato dal cancro ai polmoni come causa di morte per cancro nelle donne. [7] Negli Stati Uniti, il cancro al seno è il cancro più comune nelle donne ed è secondo solo al cancro ai polmoni come causa di morte per cancro nelle donne. [8] (Per la discussione sul cancro al seno maschile, vedere Cancro al seno negli uomini.)

Molti tumori al seno precoci sono asintomatici; il dolore o il disagio non è di solito un sintomo del cancro al seno. Il cancro al seno viene spesso rilevato per la prima volta come un’anomalia in una mammografia prima di essere sentito dal paziente o dall’operatore sanitario.

L’approccio generale alla valutazione del cancro al seno è stato formalizzato come tripla valutazione: esame clinico, imaging (di solito mammografia, ecografia o entrambi) e biopsia con l’ago. (Vedi Workup.) Una maggiore consapevolezza pubblica e un miglioramento dello screening hanno portato a una diagnosi precoce, in fasi suscettibili di completare la resezione chirurgica e le terapie curative. I miglioramenti nella terapia e nello screening hanno portato a un miglioramento dei tassi di sopravvivenza per le donne con diagnosi di cancro al seno.

La chirurgia e la radioterapia, insieme all’ormone adiuvante o alla chemioterapia quando indicato, sono ora considerati il trattamento primario per il cancro al seno. Per molte pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale a basso rischio, la chirurgia con radiazioni locali è curativa. (Vedi Trattamento.)

Le terapie adiuvanti per il cancro al seno sono progettate per trattare le malattie micrometastatiche o le cellule del cancro al seno che sono sfuggite ai linfonodi al seno e ai linfonodi regionali ma non hanno ancora stabilito una metastasi identificabile. A seconda del modello di riduzione del rischio, è stato stimato che la terapia adiuvante sia responsabile del 35-72% della diminuzione della recidiva del cancro.

Negli ultimi 3 decenni, la ricerca sul cancro al seno ampia e guidata dai sostenitori ha portato a straordinari progressi nella comprensione della malattia. Ciò ha portato allo sviluppo di trattamenti più mirati e meno tossici. (VediTrattamento e Farmaci.)

Anatomia

I seni di una donna adulta sono ghiandole che producono latte sulla parte anteriore della parete del torace. Posano sul pettorale maggiore e sono sostenuti e attaccati alla parte anteriore della parete toracica su entrambi i lati dello sterno da legamenti. Ogni seno contiene 15-20 lobi disposti in modo circolare. Il grasso che copre i lobi conferisce al seno le sue dimensioni e la sua forma. Ogni lobo comprende molti lobuli, alla fine dei quali ci sono ghiandole che producono latte in risposta agli ormoni (vedi l’immagine sotto).Fisiopatologia
La comprensione attuale dell’etiopatogenesi del cancro al seno è che i tumori invasivi sorgono attraverso una serie di alterazioni molecolari a livello cellulare. Queste alterazioni si traducono in cellule epiteliali mammarie con caratteristiche immortali e crescita incontrollata.La profilazione genomica ha dimostrato la presenza di sottotipi discreti di tumore al seno con storie naturali distinte e comportamento clinico. Il numero esatto di sottotipi di malattia e alterazioni molecolari da cui derivano questi sottotipi resta da chiarire, ma questi generalmente si allineano con la presenza o l’assenza di recettore degli estrogeni (ER), recettore del progesterone (PR) e recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2).

Questa visione del cancro al seno – non come un insieme di eventi molecolari stocastici, ma come un insieme limitato di malattie separabili di origini molecolari e cellulari distinte – ha alterato il pensiero sull’eziologia del cancro al seno, sui fattori di rischio specifici del tipo e sulla prevenzione e ha avuto un impatto sostanziale sulle strategie di trattamento e sulla ricerca sul cancro al seno.

Le prove del Cancer Genome Atlas Network (TCGA) confermano i seguenti quattro principali sottotipi di tumore al seno, con distinte aberrazioni genetiche ed epigenetiche [9] (vedi l’immagine qui sotto):

• Luminal A
• Luminal B
• Basale
• HER2-positivo

Sottotipi intrinseci di cancro al seno

È degno di nota che il sottogruppo di tumori mammari basali condivide una serie di caratteristiche molecolari comuni ai tumori ovarici sierosi, compresi i tipi e le frequenze delle mutazioni genomiche. Questi dati supportano l’evidenza che alcuni tumori al seno condividono fattori eziologici con il cancro ovarico. I più convincenti sono i dati che mostrano che le pazienti con tumori al seno di tipo basale mostrano una reattività al trattamento simile a quella dei tumori ovarichi. [10]

I vari tipi di tumori al seno sono elencati di seguito per percentuale di casi:

• Il carcinoma duttale infiltrante è il tumore al seno più comunemente diagnosticato e ha la tendenza a metastatizzare attraverso i linfati; rappresenta il 75-85% dei tumori al seno
• Negli ultimi 25 anni, l’incidenza del carcinoma lobulare in situ (LCIS) è raddoppiata, a 3,19 per 100.000 persone/anno; il picco di incidenza è nelle donne di età ≥50 anni [11]
• Il carcinoma lobulare infiltrato rappresenta meno del 15% dei tumori al seno invasivi
• Il carcinoma midollare rappresenta circa il 5% dei casi e si verifica generalmente nelle donne più giovani
• Il carcinoma mucinoso (colloide) si osserva in meno del 5% dei casi di cancro al seno invasivo
• Il carcinoma tubulare della mammella rappresenta l’1-2% di tutti i tumori al seno
• Il carcinoma papillare si vede di solito nelle donne di età superiore ai 60 anni e rappresenta circa l’1-2% di tutti i tumori al seno
• Il cancro al seno metaplastico rappresenta meno dell’1% dei casi di cancro al seno, tende a verificarsi nelle donne anziane (età media di insorgenza nel sesto decennio) e ha una maggiore incidenza nelle donne nere

Eziologia
Gli studi epidemiologici hanno identificato una serie di fattori di rischio associati a un aumento del rischio di una donna che sviluppi il cancro al seno. Diversi fattori di rischio sono risultati clinicamente utili per valutare il rischio di cancro al seno di una paziente. Molti di questi fattori costituiscono la base degli strumenti di valutazione del rischio di cancro al seno attualmente utilizzati nella pratica clinica.

Età e sesso
L’aumento dell’età e del sesso femminile sono fattori di rischio accertati per il cancro al seno. Il cancro al seno sporadico è relativamente raro tra le donne di età inferiore ai 40 anni, ma aumenta significativamente in seguito. L’effetto dell’età sul rischio è illustrato nei dati SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), dove l’incidenza del cancro al seno invasivo per le donne di età inferiore ai 50 anni è di 44,0 per 100.000 rispetto a 345 per 100.000 per le donne di età pari o superiore a 50 anni. [12]

L’incidenza totale e specifica per età per il cancro al seno è bimodale, con il primo picco che si verifica a circa 50 anni e il secondo che si verifica a circa 70 anni. [13, 14] È stato proposto che questo modello bimodale possa riflettere l’influenza dell’età all’interno dei diversi sottotipi tumorali; la malattia di alto grado mal differenziata e tende a verificarsi prima, mentre i tumori sensibili agli ormoni e a crescita più lenta tendono a verificarsi con l’avanzare dell’età.

Tuttavia, una revisione dei dati del Carolina Breast Cancer Study ha rilevato che i picchi bimodali si sono verificati indipendentemente dalle caratteristiche molecolari, anche se i casi negativi del recettore degli estrogeni (ER) (così come quelli con espressione ER borderline, bassa e intermedia) avevano un picco predominante ad esordio precoce, mentre i casi con alta espressione ER avevano un picco predominante ad esordio tardivo. Inoltre, i tumori B basali, arricchiti con HER2 e luminali avevano picchi predominanti ad esordo precoce con picchi minori adesore tardivo, mentre i casi luminali A avevano il picco più pronunciato nei casi adesordo tardivo. [14]

Storia familiare di cancro al seno
Una storia familiare positiva di cancro al seno è il fattore di rischio più ampiamente riconosciuto per il cancro al seno. Il rischio per tutta la vita è fino a 4 volte più alto se una madre e una sorella sono colpite, ed è circa 5 volte maggiore nelle donne che hanno due o più parenti di primo grado con cancro al seno. Il rischio è maggiore anche tra le donne con cancro al seno in un singolo parente di primo grado, in particolare se al parente è stato diagnosticato in tenera età (≤50 anni).

Nonostante una storia che indica un aumento del rischio, molte di queste famiglie hanno risultati normali sui test genetici. Tuttavia, l’identificazione di ulteriori varianti genetiche associate ad un aumento del rischio può rivelarsi preziosa. Michailidou et al hanno condotto uno studio di associazione controllato a livello di genoma (GWAS) sul cancro al seno che includeva 122.977 casi di ascendenza europea e 14.068 casi di ascendenza dell’Asia orientale e hanno identificato 65 nuovi loci associati al rischio complessivo di cancro al seno. [15] Un GWAS di Milne et al ha identificato 10 varianti a 9 nuovi loci che sono associati al rischio di cancro al seno negativo al recettore degli estrogeni. [16] Uno studio simile di Ahearn et al ha identificato 85 varianti associate ad almeno una caratteristica tumorale, tra cui 32 varianti associate a malattia tripla-negativa.{ref 212}

Una storia familiare di cancro ovarico in un parente di primo grado, specialmente se la malattia si è verificata in tenera età (< 50 anni), è stata associata a un raddoppio del rischio di cancro al seno. Questo spesso riflette l’eredità di una mutazione patogena nel gene BRCA1 o BRCA2.

Le caratteristiche della storia familiare che suggeriscono un aumento del rischio di cancro sono riassunte come segue:

• Due o più parenti con cancro al seno o alle ovaie
• Cancro al seno che si verifica in un parente affetto di età inferiore ai 50 anni
• Parenti con cancro al seno e ovarico
• Uno o più parenti con due tumori (cancro al seno e alle ovaie o 2 tumori al seno indipendenti)
• parenti di sesso maschile con cancro al seno
• Mutazioni BRCA1 e BRCA2
• Ataxia telangiectasia eterozigote (rischio quadruplo)
• Discendenza ebraica ashkenazita (rischio raddoppiato)

Una piccola percentuale di pazienti, di solito con una forte storia familiare di altri tumori, ha sindromi tumorali. Questi includono famiglie con una mutazione nel gene PTEN, TP53, MLH1, MLH2, CDH1 o STK11.

Per aiutare nell’identificazione dei portatori di mutazione di BRCA1/2, sono stati sviluppati una serie di strumenti di valutazione del rischio basati sulla storia familiare per uso clinico, tra cui i seguenti:

• BRCAPRO
• Tyler Cuzick
• Miriad I e II
• Strumento di valutazione della storia familiare dell’Ontario (FHAT)

La National Society of Genetics Counselors fornisce un elenco Find a Genetic Counselor. La directory elenca oltre 3300 consulenti negli Stati Uniti e in Canada che incontreranno i pazienti di persona o per telefono, videoconferenza o altri metodi virtuali.

Test genetici

Nel 2018 la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha autorizzato il rapporto sul rischio genetico sanitario (GHR) del Personal Genome Service per BRCA1/BRCA2 (varianti selezionate). Questo test diretto al consumatore analizza il DNA raccolto da un campione di saliva auto-raccolta per tre specifiche mutazioni del gene del cancro al seno BRCA1/BRCA2 che sono più comuni nelle persone di discendenza ebraica ashkenazita. La FDA osserva che sono state identificate più di 1.000 mutazioni BRCA e le tre mutazioni rilevate da questo test non sono le mutazioni BRCA1/BRCA2 più comuni nella popolazione generale. [17]

Fattori riproduttivi e ormoni steroidei
L’età tardiva alla prima gravidanza, la nulliparità, l’insorgenza precoce delle mestruazioni e l’età avanzata della menopausa sono state tutte costantemente associate a un aumento del rischio di cancro al seno. [18, 19, 20, 21, 22] L’esposizione prolungata a livelli elevati di ormoni sessuali è stata a lungo postulata come un fattore di rischio per lo sviluppo del cancro al seno, spiegando l’associazione tra cancro al seno e comportamenti riproduttivi. [23, 24]

Gli studi clinici sulla prevenzione secondaria nelle donne con cancro al seno hanno dimostrato l’effetto protettivo dei modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) e degli inibitori dell’aromatasi sulla recidiva e sullo sviluppo di tumori mammari controlaterali. [25] L’uso di SERM in donne a maggior rischio di cancro al seno ha impedito tumori invasivi ER-positivi. [26, 27] Questi dati supportano l’estradiolo e il suo recettore come bersaglio primario per la riduzione del rischio, ma non stabiliscono che i livelli di ormoni circolanti prevedano un aumento del rischio.

Un certo numero di studi epidemiologici e aggregati supportano un elevato rischio di cancro al seno tra le donne con alti livelli di estradiolo. [28, 29] Il gruppo collaborativo sugli ormoni endogeni e il cancro al seno (EHBCG) ha riportato un rischio relativo di 2,58 tra le donne nel quinto alto dei livelli di estradiolo. [30]

Dopo un esame approfondito dei dati collettivi, il Breast Cancer Prevention Collaborative Group (BCPCG) ha dato la priorità a fattori aggiuntivi che potrebbero essere inclusi nella fase di convalida di un modello di previsione del rischio e ha dato un punteggio di priorità elevato ai livelli plasmatici di estradiolo liberi. [29] Al momento, la misurazione di routine dei livelli di ormoni plasmatici non è raccomandata nella valutazione del rischio di cancro al seno.

Uno dei fattori più ampiamente studiati nell’eziologia del cancro al seno è l’uso di ormoni esogeni sotto forma di contraccettivi orali (OC) e terapia ormonale sostitutiva (HRT). [31, 32]Le prove complessive suggeriscono un rischio di cancro al seno maggiore di circa il 25% tra gli attuali utenti di OC. Il rischio sembra diminuire con l’età e il tempo dalla sospensione dell’OC. Per gli utenti OC, il rischio ritorna a quello del rischio medio della popolazione circa 10 anni dopo la cessazione.

I dati ottenuti da impostazioni di coorte case-control e prospettiche supportano un aumento del rischio di incidenza e mortalità del cancro al seno con l’uso della terapia ormonale sostitutiva. [33] L’aumento del rischio di cancro al seno è stato positivamente associato alla durata dell’esposizione, con il maggior rischio osservato per tumori lobulari, duttal-lobulari misti e tubolari ormonalmente reattivi. [33] Il rischio è maggiore tra le donne che assumono una combinazione di HRM rispetto a quelle che assumono formulazioni solo di estrogeni. [34, 35]

Una meta-analisi del Gruppo collaborativo sui fattori ormonali nel cancro al seno di 58 studi internazionali che includevano 143.887 donne in postmenopausa con cancro al seno invasivo e 424.972 senza cancro al seno ha concluso quanto segue sulla terapia ormonolare sostitutiva e sul cancro al seno [36]:

• Gli estrogeni più il progestinico giornaliero, usati per 5 anni a partire dall’età di 50 anni, aumenterebbero i rischi di cancro al seno a 20 anni di età compresa tra 50 e 69 anni dal 6,3% all’8,3%, un aumento assoluto di 2,0 per 100 donne (una su 50 utenti).
• Gli estrogeni più il progestinico intermittente, usati per 5 anni, aumenterebbero il rischio di 20 anni dal 6,3% al 7,7%, un aumento assoluto di 1,4 per 100 donne (una su 70 utenti).
• La terapia ormonale sostitutiva della menopausa a base di solo estrogeni aumenterebbe il rischio di 20 anni dal 6,3% al 6,8%, un aumento assoluto di 0,5 per 100 donne (una su 200 utenti), specialmente nelle donne magre, con poco rischio eccessivo nelle donne obese.
• Per 10 anni di utilizzo, gli aumenti di incidenza di 20 anni sarebbero circa il doppio rispetto a 5 anni di utilizzo.

Nello studio Women’s Health Initiative (WHI), l’incidenza del cancro al seno invasivo è stata del 26% più alta nelle donne assegnate in modo casuale alla terapia ormonale sostitutiva di combinazione rispetto a quelle assegnate al placebo. Al contrario, l’uso di estrogeni equini coniugati da soli nelle donne che avevano subito un’isterectomia è stato associato a una diminuzione del 23% (ma non significativa) del rischio di cancro al seno rispetto al placebo alla segnalazione iniziale. Sul follow-up prolungato (mediana, 11,8 anni), la terapia con solo estrogeni per 5-9 anni nelle donne con isterectomia è stata associata a una significativa riduzione del 23% dell’incidenza annuale di cancro al seno invasivo (0,27%; placebo, 0,35%). [37] Meno donne sono morte di cancro al seno nel braccio di solo estrogeni.

Una riduzione del 23% della diagnosi di cancro al seno nelle donne assegnate alla terapia ormonale sostitutiva solo con estrogeni è persistita in 16 anni di follow-up cumulativo in due studi WHI in più di 10.000 donne (hazard ratio [HR] 0,77, 95% CI 0,62-0,92); la maggior parte della riduzione era dovuta a meno diagnosi di malattia negativa del recettore degli estrogeni/progesterone. Inoltre, i decessi per cancro al seno sono stati inferiori del 44% con HRT solo estrogeni (HR 0,56, IC 95% 0,34-0,92). [37]

Per aiutare la comunità medica nell’applicazione della terapia ormolessi, un certo numero di agenzie e gruppi hanno pubblicato raccomandazioni per l’uso della terapia ormolesale nel trattamento della menopausa e della perdita ossea associata. Al momento, la terapia ormonale sostitutiva non è raccomandata per la prevenzione delle malattie cardiovascolari o della demenza o, più in generale, per l’uso a lungo termine per prevenire la malattia. Le raccomandazioni differiscono leggermente a seconda dell’agenzia e del paese. Per ulteriori informazioni, vedere Terapia ormonale sostitutiva in menopausa.

Quando prescrive la terapia ormonale sostitutiva, il medico dovrebbe fornire una discussione delle prove più aggiornate e una valutazione dei potenziali benefici e danni per il paziente. A causa del noto rischio di cancro dell’endometrio con formulazioni di soli estrogeni, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti consiglia attualmente l’uso di estrogeni-plus-progesterone HRT per la gestione dei sintomi della menopausa nelle donne con un utero intatto su misura per il singolo paziente, alla dose efficace più bassa per il tempo più breve necessario per ridurre i sintomi.

Attualmente non ci sono linee guida formali per l’uso della terapia ormolesscolare nelle donne ad alto rischio di cancro al seno (cioè, donne con una storia familiare di cancro al seno, una storia personale di cancro al seno o malattie benigne del seno). Solo pochi studi hanno valutato l’effetto della terapia ormolessi train una diagnosi di cancro al seno. Il più grande di questi, le ABITUDINI (terapia ormonale sostitutiva dopo il cancro al seno: è sicuro?) lo studio è stato interrotto in anticipo a causa di tassi inaccettabili di recidiva del cancro al seno e malattia controlaterale con 2 anni di uso della terapia ormossi (hazard ratio, 3,5). [38]

In un altro studio clinico randomizzato, non è stato osservato alcun aumento del rischio di recidiva del cancro al seno nelle donne con un follow-up mediano di 4,1 anni. [39] L’uso di HRT contenente progesterone è stato limitato dall’uso intermittente, con l’esposizione continua evitata.

Le formulazioni combinate contenenti estrogeni più progesterone sono controindicate nelle donne con una storia pregressa di malattia invasiva, una storia di carcinoma duttale o lobulare in situ o una forte storia familiare di cancro al seno. Questa raccomandazione pone una sfida significativa di fronte a una paziente che soffre di gravi sintomi della menopausa.

Sono stati suggeriti molti nuovi trattamenti per i sintomi della menopausa (ad esempio, clonidina, venlafaxina, gabapentina e combinazione di venlafaxina più gabapentina). Ad oggi, nessuno studio clinico randomizzato tra donne a maggior rischio di cancro al seno o donne con una storia di cancro al seno ha valutato l’efficacia complessiva o i rischi associati a questi trattamenti. [40] L’uso di questi agenti è controverso e dovrebbe mirare alla gravità dei sintomi della menopausa.

Altri approcci basati sugli ormoni (ad esempio, estrogeni vaginali a basso dosaggio per i sintomi vaginali e urinari, inclusa la dispareunia) sono generalmente considerati più sicuri, in particolare nei pazienti che ricevono SERM. Tuttavia, questi agenti possono anche comportare un leggero aumento del rischio, in quanto sono in grado di aumentare i livelli di estradiolo, almeno temporaneamente, a seconda della dose e della frequenza di somministrazione. Poche prove supportano il beneficio degli isoflavoni dietetici comunemente usati, del cohosh nero o della vitamina E.

Storia precedente di carcinoma della mammella
Una storia di cancro al seno è associata a un rischio aumentato da 3 a 4 volte di un secondo cancro primario nel seno controlaterale. [41, 42, 43] La presenza di qualsiasi carcinoma duttale premaligno in situ (DCIS) o LCIS conferisce un aumento da 8 a 10 volte del rischio di sviluppare cancro al seno nelle donne che ospitano lesioni preinvasive non trattate. [44, 45]

Una storia di biopsia mammaria positiva per iperplasia, fibroadenoma con caratteristiche complesse, adenosi sclerosante e papilloma solitario è stata associata a un modesto aumento (da 1,5 a 2 volte) del rischio di cancro al seno. [44, 45] Al contrario, qualsiasi diagnosi di iperplasia atipica di natura duttale o lobulare, specialmente in una donna di età inferiore ai 45 anni, comporta un rischio aumentato da 4 a 5 volte maggiore di cancro al seno, con l’aumento da 8 a 10 volte tra le donne con focolai multipli di atipia o calcificazioni nel seno. [46]

Le lesioni mammarie benigne, tra cui la malattia fibrocistica come il cambiamento fibrocistico senza malattia mammaria proliferativa o fibroadenoma, non sono state associate ad un aumento del rischio. [47]

Fattori di rischio dello stile di vita
L’ampia variabilità dell’incidenza del cancro al seno in tutto il mondo (ad esempio, la differenza di quasi 5 volte tra l’Africa orientale e l’Europa occidentale) è stata a lungo attribuita alle differenze nell’assunzione alimentare e nei modelli riproduttivi. [48, 49, 50, 51] In generale, i tassi differiscono a seconda del livello di sviluppo industriale: ci sono più di 80 casi per 100.000 nei paesi sviluppati, rispetto a meno di 40 per 100.000 nei paesi meno sviluppati.

Come per i tumori del colon e della prostata, si pensa che le diete ricche di cereali, frutta e verdura; a basso contenuto di grassi saturi; a basso contenuto di energia (calorie); e a basso contenuto di alcol, il modello più comune nei paesi meno industrializzati, siano protettive contro il cancro al seno. [52]

Una di queste diete è la dieta mediterranea, che comprende un’elevata assunzione di proteine vegetali, cereali integrali, pesce e grassi monoinsaturi, nonché un’assunzione moderata di alcol e una bassa assunzione di cereali raffinati, carne rossa e dolci. Il Netherlands Cohort Study, che ha incluso 62.573 donne di età compresa tra 55 e 69 anni con più di 20 anni di follow-up, ha scoperto che la stretta aderenza a una dieta mediterranea è associata a un minor rischio di cancro al seno, in particolare, per i tipi di cancro al seno che portano una prognosi peggiore nelle donne in postmenopausa. [53]

Rispetto alle donne che hanno riportato la minore aderenza a una dieta mediterranea, le donne che hanno aderito più strettamente alla dieta avevano un rischio ridotto del 40% di cancro al seno negativo al recettore degli estrogeni (ER-), (hazard ratio [HR], 0,60; ptrend = 0,032) e un rischio ridotto del 39% per la malattia negativa del recettore del progesterone (PR-)/ER (HR, 0,61; ptrend = 0,047). Lo studio non ha rilevato associazioni significative con la dieta e il rischio di malattia ER+ o rischio totale di cancro al seno. [53]

Obesità
L’aumento del rischio di cancro al seno postmenopausale è stato costantemente associato a quanto segue:

• L’aumento di peso adulto di 20-25 kg rispetto al peso corporeo all’età di 18 anni [54, 55]
• Modello alimentare occidentale (alto contenuto energetico sotto forma di grassi animali e carboidrati raffinati)
• Stile di vita sedentario
• Consumo regolare e moderato di alcol (3-5 bevande alcoliche a settimana)

Lo stile di vita occidentale (cioè l’assunzione cronica di energia in eccesso da carne, grassi e carboidrati e la mancanza di esercizio fisico) è fortemente correlato allo sviluppo di quanto segue:

• Obesità, in particolare obesità addominale
• Iperinsulinemia cronica
• Maggiore produzione e disponibilità del fattore di crescita insulino-simile (IGF)-1
• Aumento dei livelli di ormoni sessuali endogeni attraverso la soppressione della globulina legante gli ormoni sessuali [56, 57]

Gli studi sui grassi alimentari, sull’energia totale e sui livelli di assunzione di carne sono stati in gran parte incoerenti negli studi sulla popolazione di donne adulte per quanto riguarda il rischio di cancro al seno. Al contrario, gli studi epidemiologici hanno trovato più costantemente una relazione positiva tra il rischio di cancro al seno e le esposizioni nei primi anni di vita come la dieta, l’obesità e le dimensioni del corpo (compresa l’altezza). [58, 59, 60] Il meccanismo di questa relazione è sconosciuto.

Fattori di rischio ambientale
Sono state studiate una serie di esposizioni ambientali in relazione al rischio di cancro al seno nell’uomo, tra cui le seguenti [61, 62, 63]:

• Fumo di tabacco (esposizione sia attiva che passiva)
• Dietetico (ad esempio, carni carbonizzate e lavorate)
• Consumo di alcol
• Agenti cancerogeni ambientali (ad esempio, esposizione a pesticidi, radiazioni ed estrogeni ambientali e dietetici)

Il consumo di alcol è stato collegato al cancro al seno. [64, 65, 66] Il consumo regolare di bevande alcoliche può prevenire l’assorbimento dei nutrienti, contribuire all’aumento di peso e aumentare i livelli di estrogeni. [65]

Alte dosi di radiazioni ionizzanti nell’area toracica, in particolare durante la pubertà, sono state inequivocabilmente collegate a un aumento del rischio di cancro al seno in età adulta. [63, 67] A causa della forte associazione tra l’esposizione alle radiazioni ionizzanti e il rischio di cancro al seno, le procedure diagnostiche mediche vengono eseguite in modo tale da ridurre al minimo l’esposizione all’area toracica, in particolare durante l’adolescenza.

Le donne con una storia di esposizione alle radiazioni all’area toracica dovrebbero essere esaminate e consigliate in merito al loro rischio di cancro al seno sulla base dei tempi e della dose dell’esposizione precedente. Una paziente trattata per linfoma di Hodgkin con radiazioni Mantel che include il seno nel campo di radiazioni ha un rischio 5 volte maggiore di sviluppare il cancro al seno. Questo rischio aumenta notevolmente per le donne trattate durante l’adolescenza [68] ; le prove suggeriscono che il rischio cumulativo aumenta con l’età in funzione dell’età dell’esposizione e del tipo di terapia. [69]

Le prove attuali non supportano un legame significativo e riproducibile tra altre esposizioni ambientali e il rischio di cancro al seno. Pertanto, una serie di fattori rimangono sospetti ma non provati.

Epidemiologia

Negli Stati Uniti, si prevede che circa 310.720 nuovi casi di cancro al seno invasivo nelle donne si verificheranno nel 2024, insieme a 2790 casi negli uomini. [8] Tra le donne statunitensi nel 2024, oltre al cancro al seno invasivo, si prevede che saranno diagnosticati 56.500 nuovi casi di carcinoma duttale in situ (DCIS). [8]

L’incidenza del cancro al seno negli Stati Uniti è aumentata rapidamente dal 1980 al 1987, in gran parte come conseguenza dell’uso diffuso dello screening mammografico, che ha portato a un aumento del rilevamento di piccoli tumori mammari asintomatici. Dopo il 1987, l’aumento dei tassi complessivi di tumori al seno invasivi ha rallentato in modo significativo, in particolare tra le donne bianche di età pari o superiore a 50 anni. L’incidenza in questo periodo di tempo variava notevolmente a seconda del tipo istologico. I carcinomi duttali comuni sono aumentati modestamente dal 1987 al 1999, mentre i carcinomi lobulari e misti ducto-lobulari invasivi sono aumentati notevolmente durante questo periodo di tempo. [70]

Considerando che un calo dei tassi di cancro al seno invasivo è stato evidente già nel 1999, i tassi sono diminuiti drasticamente nelle donne di età pari o superiore a 50 anni tra il 2001 e il 2004. Durante questo stesso periodo, non è stato osservato alcun cambiamento significativo nell’incidenza di tumori ER-negativi o tumori in donne di età inferiore ai 50 anni. Il calo dei tassi dal 2001 al 2004 è stato maggiore tra il 2002 e il 2003 ed è stato limitato ai bianchi non ispanici. [71, 72, 73, 74]

Il motivo del declino è stato ampiamente discusso. I tassi di cancro al seno sono diminuiti in modo significativo dopo i rapporti del Million Women Study [75] e della Women’s Health Initiative che mostrano un numero più elevato di tumori al seno nelle donne che usano la combinazione di MST con estrogeni e progestini per i sintomi della menopausa. La diminuzione quasi immediata dell’uso della terapia ormolessi della conoss una combinazione per tale scopo è stata ampiamente accettata come spiegazione primaria per la diminuzione dei tassi di cancro al seno. [73]

Tuttavia, Jemal e Li hanno sostenuto che il declino dell’incidenza del cancro al seno è iniziato prima della riduzione dell’uso combinato di THR e che il declino è dovuto in parte a una “saturazione” nella mammografia dello screening mammografico che ha prodotto un plateau di incidenza quando tale screening si è stabilizzato alla fine degli anni ’90. [70, 72]Si prevede che la saturazione della popolazione riduca il pool di casi non diagnosticati o prevalenti.

Per le donne di età pari o superiore a 69 anni, i tassi di cancro al seno hanno iniziato a diminuire già nel 1998, quando lo screening ha mostrato per la prima volta un plateau. Questa osservazione è coerente con la previsione che se lo screening diffuso e il rilevamento precoce sono efficaci, dovrebbero comportare un picco di incidenza tra le donne durante il sesto e il settimo decennio di vita, seguito da un declino. Questo è esattamente il modello che viene ora riportato per le popolazioni sottoposte a screening. [76]

La seconda osservazione notata da Jemal et al è stata che, nonostante le prove di un effetto plateau, la saturazione dello screening da sola non poteva spiegare i drammatici cali o il modello di declino. Il declino dell’incidenza è stato osservato solo per i tumori ER-positivi e non per quelli ER-negativi; questi risultati supportano l’ipotesi concorrente secondo cui l’esposizione alla terapia ormosola come estrogeni in combinazione con il progesterone sintetico ha promosso la crescita di tumori non rilevati.

In questo scenario, il ritiro della combinazione HRT a livello di popolazione potrebbe aver portato a regressione o a un rallentamento della crescita tumorale. Quest’ultimo, è stato sostenuto, comporterebbe un ritardo nel rilevamento. Nel complesso, i dati sull’incidenza del 2005-2009, per i quali sono attualmente disponibili i dati più recenti, suggeriscono che i tassi complessivi di nuovi casi di cancro al seno sono rimasti abbastanza stabili dal calo iniziale.

È notevole, tuttavia, che la variazione percentuale annuale dal 2005 al 2009 è aumentata del 2,7% nelle donne di età compresa tra 65 e 74 anni durante questo periodo, tassi che sono paralleli ai dati di incidenza del 2001 per questa fascia di età. [12] Questo aumento si è verificato nonostante l’uso molto basso di HRT da parte di questa popolazione [77] e suggerisce che il calo dell’uso combinato di THR immediatamente dopo il 2002 potrebbe non aver comportato una diminuzione sostenuta dei nuovi casi di cancro al seno.

Al momento, non è chiaro se la diminuzione dell’uso della combinazione THR abbia portato a una riduzione sostenuta dell’incidenza del cancro al seno a livello di popolazione o abbia spostato l’età in cui la malattia preesistente sarebbe diventata rilevabile. Per affrontare questa domanda è necessario un follow-up a lungo termine delle tendenze post-2002 in relazione all’uso combinato di THR.

Nel 2010-2019, l’incidenza del cancro al seno invasivo è aumentata dello 0,4% all’anno nelle donne di età superiore ai 50 anni e dell’1% all’anno nelle donne di età compresa tra 20 e 49 anni. L’incidenza del DCIS è diminuita rispettivamente dello 0,7% e dello 0,8% all’anno. [78]

Statistiche internazionali
Gli ultimi decenni del XX secolo hanno visto aumenti in tutto il mondo dell’incidenza del cancro al seno, con i più alti tassi riportati nei paesi occidentalizzati. Le ragioni di questa tendenza sono in gran parte attribuite all’introduzione della mammografia a screening. Anche i cambiamenti nei modelli riproduttivi, in particolare un minor numero di bambini e un’età successiva alla prima nascita, possono aver avuto un ruolo, così come i cambiamenti nei fattori dello stile di vita, tra cui i seguenti:

• Modelli dietetici occidentali
• Diminuzione dell’attività fisica
• Tassi di obesità in aumento
• Uso più diffuso di ormoni esogeni per la contraccezione e il trattamento dei sintomi della menopausa

L’inizio del XXI secolo ha visto una drammatica diminuzione dell’incidenza del cancro al seno in un certo numero di paesi occidentalizzati (ad esempio, Regno Unito, Francia e Australia). Queste diminuzioni erano parallele a quelle osservate negli Stati Uniti e riflettevano modelli simili di screening mammografico e un uso ridotto della terapia ormossale sostitutiva combinata. [7]

Nel 2020, ci sono stati circa 2,26 milioni di nuovi casi di cancro al seno invasivo in tutto il mondo. L’incidenza del cancro al seno femminile nel 2020 variava da 26,2 casi per 100.000 nell’Asia centro-meridionale a 95,5 casi per 100.000 in Australia/Nuova Zelanda. [7]

Dati demografici legati all’età
Il tasso di incidenza del cancro al seno aumenta con l’età, dal 2% dei casi nelle donne di età compresa tra 20 e 34 anni a oltre il 70% dei casi nelle donne di 45-74 anni. L’età media delle donne al momento della diagnosi di cancro al seno è di 63 anni. [12]

Nel 2010-2019, il tasso di incidenza del cancro al seno invasivo è aumentato dello 0,4% all’anno nelle donne di età superiore ai 50 anni e dell’1% all’anno nelle donne di età compresa tra 20 e 49 anni. I tassi di cancro al seno in situ sono diminuiti rispettivamente dello 0,7% e dello 0,8% all’anno in ogni fascia di età. [78] Uno studio sul cancro al seno invasivo in donne di età compresa tra 20 e 49 anni, utilizzando i dati di Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) dal 2000 al 2019, ha riportato che l’aumento percentuale annuale è stato di 0,24 (IC 95%, 0,05-0,42) tra il 2000 e il 2016, ma è salito a 3,76 (IC 95%, 1,39-6,19) dal 2016 in poi. Durante quel periodo, i tassi di incidenza dei tumori al seno allo stadio I e IV sono aumentati, ma quelli del cancro al seno allo stadio II e III sono diminuiti. [79]

Dati demografici legati alla razza e all’etnia
Negli Stati Uniti, l’incidenza del cancro al seno è più alta nei bianchi non ispanici che nelle donne di altri gruppi etnici. Tra le donne di età inferiore ai 40 anni, tuttavia, gli afroamericani hanno un’incidenza più elevata. Secondo l’American Cancer Society (ACS), i tassi di cancro al seno per 100.000 tra le donne di vari gruppi razziali ed etnici sono i seguenti [78]:

Tra le donne statunitensi dal 2011 al 2020, i tassi di mortalità per cancro al seno sono diminuiti dell’1% all’1,4% all’anno nelle donne ispaniche, nere e bianche, sono diminuiti dello 0,6% all’anno negli asiatici/isolani del Pacifico e sono stati stabili negli indiani d’America/nativi dell’Alaska. I tassi di mortalità per cancro al seno nelle donne nere hanno iniziato a superare quelli nelle donne bianche nei primi anni ’80 e la disparità rimane grande; nel 2016-2020, i tassi di mortalità per cancro al seno erano del 40% più alti nelle donne nere rispetto alle donne bianche. [78]

Rispetto alla popolazione bianca degli Stati Uniti, quelli con ascendenza africana hanno un tasso di incidenza più elevato di cancro al seno prima dei 40 anni nelle donne e una maggiore incidenza di cancro al seno negli uomini. È più probabile che si presentino con un cancro al seno avanzato e che abbiano una malattia biologicamente aggressiva come il cancro al seno triplo negativo. Il loro tasso di mortalità è superiore del 40%. [80]

Gli studi basati su The Cancer Genome Atlas, che caratterizzano il DNA tumorale e l’espressione proteica, supportano gli studi clinici che riportano una maggiore probabilità di cancro al seno aggressivo con risultati peggiori nelle donne statunitensi con ascendenza africana. Al contrario, le donne di origine asiatica tendono ad avere tumori al seno con microambienti immunitari favorevoli e possono sperimentare una migliore sopravvivenza libera da malattie rispetto ai bianchi statunitensi. [81]
Prognosi
Dal 1990 al 2015, i tassi di mortalità per cancro al seno negli Stati Uniti sono diminuiti del 39%. La diminuzione si è verificata sia nelle donne più giovani che in quelle anziane, ma è rallentata tra le donne di età inferiore ai 50 anni dal 2007. [78]

Si ritiene che la diminuzione dei tassi di mortalità per cancro al seno rappresenti un progresso sia nella diagnosi precoce che nelle migliori modalità di trattamento. [8]Le stime del 2022 sono di 43.780 decessi previsti per cancro al seno (43.250 nelle donne, 530 negli uomini). [8]

Fattori prognostici e predittivi
Numerosi fattori prognostici e predittivi per il cancro al seno sono stati identificati dal College of American Pathologists (CAP) per guidare la gestione clinica delle donne con cancro al seno. I fattori prognostici del cancro al seno includono quanto segue:

• Stato del linfonodo ascellare
• Dimensione del tumore
• Invasione linfatica/vascolare
• Età del paziente
• grado istologico
• Sottotipi istologici (ad esempio, tubolari, mucinosi [colloide] o papillari)
• Risposta alla terapia neoadiuvante
• Stato del recettore degli estrogeni/recettore del progesterone (ER/PR)
• Amplificazione o sovraespressione del gene HER2

Il coinvolgimento canceroso dei linfonodi sotto l’ascella è un’indicazione della probabilità che il cancro al seno si sia diffuso ad altri organi. La sopravvivenza e il ripetersi sono indipendenti dal livello di coinvolgimento, ma sono direttamente correlati al numero di nodi coinvolti.

I pazienti con malattia nodo-negativa hanno un tasso di sopravvivenza complessivo a 10 anni del 70% e un tasso di recidiva a 5 anni del 19%. Nei pazienti con linfonodi positivi al cancro, i tassi di recidiva a 5 anni sono i seguenti:

• Uno o tre nodi positivi – 30-40%
• Da quattro a nove nodi positivi – 44-70%
• ≥10 nodi positivi – 72-82%

I tumori positivi al recettore ormonale generalmente hanno un decorso più indolente e sono reattivi alla terapia ormonale. I saggi ER e PR vengono eseguiti regolarmente su materiale tumorale dai patologi; l’immunoistochimica (IHC) è una tecnica semiquantitativa dipendente dall’osservatore e dagli anticorpi.

Queste informazioni prognostiche possono guidare i medici nel prendere decisioni terapeutiche. La revisione patologica del tessuto tumorale per il grado istologico, insieme alla determinazione dello stato ER/PR e dello stato HER2, è necessaria per determinare la prognosi e il trattamento. La valutazione del coinvolgimento dei linfonodi mediante la biopsia dei linfonodi sentinella o la dissezione dei linfonodi ascellari è generalmente necessaria. [82]

In passato, la sovraespressione di HER2 era associata a un fenotipo tumorale più aggressivo e a una prognosi peggiore (tasso di recidiva più elevato e aumento della mortalità), indipendentemente da altre caratteristiche cliniche (ad esempio, età, stadio e grado del tumore), specialmente nei pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia adiuvante. La prognosi è migliorata con l’uso di routine di terapie mirate a HER2, che consistono in quanto segue:

• Trastuzumab – Anticorpo monoclonale
• Pertuzumab – Anticorpo monoclonale
• Lapatinib – Un inibitore della tirosin-chinasi orale a piccola molecola
• Neratinib – Un inibitore orale della tirosina chinasi a piccole molecole
• Ado-trastuzumab emtansine – Un coniugato anticorpo-farmaco diretto specificamente al recettore HER2
• Trastuzumab deruxetacan – Un coniugato anticorpo-farmaco specificamente diretto contro il recettore HER2

È stato anche dimostrato che lo stato HER2 prevede la risposta a determinati agenti chemioterapici (ad esempio, doxorubicina). I risultati retrospettivi analizzati di studi clinici hanno dimostrato che i pazienti HER2-positivi beneficiano di regimi a base di antraciclina, forse a causa della frequente coamplificazione della topoisomerasi II con HER2. (Vedi Cancro al seno e HER2.)

Test di profilazione molecolare

Nelle pazienti con carcinoma mammario precoce – ER-positivo, HER2-negativo e nodo-negativo o con 1-3 nodi positivi – il test genetico del tumore può essere utilizzato per determinare il rischio di recidiva e il probabile beneficio della chemioterapia. Test multipli che sono stati sviluppati e convalidati a questo scopo; vedi Workup/Tumor Genetic Testing.

Prognosi per tipo di cancro
DCIS è diviso in sottotipi comedi (cioè cribriformi, micropapillari e solidi) e non comedi, una divisione che fornisce ulteriori informazioni prognostiche sulla probabilità di progressione o recidiva locale. Generalmente, la prognosi è peggiore per il DCIS comedo che per il DCIS non comedo (vedi Workup/Istologia).

Circa il 10-20% delle donne con LCIS sviluppa un cancro al seno invasivo entro 15 anni dalla diagnosi di LCIS. Pertanto, LCIS è considerato un biomarcatore di aumento del rischio di cancro al seno.

Il carcinoma duttale infiltrante è il tumore mammario più comunemente diagnosticato e ha la tendenza a metastatizzare attraverso i vasi linfatici. Come il carcinoma duttale, il carcinoma lobulare infiltrato in genere metastata prima ai linfonodi ascellari. Tuttavia, ha anche la tendenza ad essere più multifocale. Tuttavia, la sua prognosi è paragonabile a quella del carcinoma duttale.

I carcinomi midolari tipici o classici sono spesso associati a una buona prognosi nonostante le caratteristiche prognostiche sfavorevoli associate a questo tipo di cancro al seno, tra cui la negatività ER, l’alto grado tumorale e gli alti tassi proliferativi. Tuttavia, un’analisi di 609 campioni di cancro al seno midollare da vari protocolli di fase I e II del National Surgical Adjuvant Breast and Inteste Project (NSABP) indica che la sopravvivenza e la prognosi complessive non sono buone come riportato in precedenza. I carcinomi midollari atipici comportano anche una prognosi peggiore.

Nel complesso, i pazienti con carcinoma mucinoso hanno una prognosi eccellente, con una sopravvivenza migliore dell’80% a 10 anni. Allo stesso modo, il carcinoma tubulare ha una bassa incidenza di coinvolgimento dei linfonodi e un tasso di sopravvivenza complessivo molto alto.

Il carcinoma papillare cistico ha una bassa attività mitotica, che si traduce in un decorso più indolente e una buona prognosi. Tuttavia, il carcinoma duttale micropapillare invasivo ha un fenotipo più aggressivo, anche se circa il 70% dei casi è ER-positivo. Una revisione retrospettiva di 1400 casi di carcinoma invasivo ha identificato 83 casi (6%) con almeno una componente di carcinoma duttale micropapillare invasivo. [83]

Inoltre, la metastasi dei linfonodi è spesso osservata in questo sottotipo (incidenza, 70-90%) e il numero di linfonodi coinvolti sembra essere correlato alla sopravvivenza.

Per il carcinoma mammario metaplastico, la maggior parte delle serie di casi pubblicati ha dimostrato una prognosi peggiore rispetto al carcinoma duttale infiltrante, anche se aggiustato per stadio, con un tasso di sopravvivenza complessivo di 3 anni del 48-71% e un tasso di sopravvivenza privo di malattia di 3 anni del 15-60%. [84] Nella maggior parte delle serie di casi, le grandi dimensioni del tumore e lo stadio avanzato sono emersi come predittori di scarsa sopravvivenza e prognosi complessiva. [85] Lo stato nodale non sembra influire sulla sopravvivenza nel carcinoma mammario metaplastico.

La malattia di Paget del seno è associata a un cancro al seno sottostante nel 75% dei casi. La chirurgia che conserva il seno può ottenere risultati soddisfacenti, ma a rischio di recidiva locale. I fattori prognostici scarsi includono un tumore al seno palpabile, coinvolgimento dei linfonodi, tipo istologico ed età inferiore a 60 anni. La malattia di Paget con una massa palpabile di solito ha una componente invasiva e un tasso di sopravvivenza inferiore a 5 anni (20-60%). Quelli che non hanno una massa palpabile sottostante hanno un tasso di sopravvivenza di 5 anni più alto (75-100%). [86,87]

Malattia cardiovascolare
Il rischio di malattie cardiovascolari (CVD) è aumentato nelle donne con cancro al seno. L’aumento è dovuto in parte agli effetti cardiotossici di alcuni trattamenti per il cancro al seno (ad esempio, chemioterapia, radioterapia, terapie ormonali, terapia mirata come trastuzumab). Inoltre, il cancro al seno e la CVD condividono diversi fattori di rischio, tra cui il fumo, l’obesità e la tipica dieta occidentale. [88]

Nelle sopravvissute al cancro al seno più anziane, il rischio per lo sviluppo del CVD fattori di rischio obesità e dislipidemia è superiore al rischio di recidiva del tumore. Nella popolazione di donne anziane in postmenopausa, le sopravvissute al cancro al seno sono a più alto rischio di mortalità attribuibile al CVD, rispetto alle donne senza una storia di cancro al seno. L’aumento del rischio si manifesta circa 7 anni dopo la diagnosi di cancro al seno. [88]
•
Considerazioni sull’approccio
La valutazione del cancro al seno dovrebbe essere un’indagine ordinata che inizia con i sintomi e una storia clinica generale. Questo è seguito da una sequenza che è diventata formalizzata come tripla valutazione, che include i seguenti componenti:
• Esame clinico
• Imaging (di solito mammografia, ecografia o entrambi)
• Biopsia con ago
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• Questo approccio si presta naturalmente a un grado di invasività gradualmente crescente, in modo che una diagnosi possa essere ottenuta con il minimo grado di invasività e, di conseguenza, la quantità minima di disagio per il paziente. Poiché le indagini più invasive tendono anche ad essere le più costose, questo approccio è di solito il più economico.
• Gli obiettivi della valutazione di una lesione al seno sono giudicare se è necessario un intervento chirurgico e, in caso affermativo, pianificare l’intervento chirurgico più appropriato. L’obiettivo finale della chirurgia è raggiungere il grado più appropriato di conservazione del seno riducendo al minimo la necessità di rioperazione.
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• Il cancro al seno viene spesso rilevato per la prima volta come un’anomalia in una mammografia prima di essere sentito dal paziente o dall’operatore sanitario. Le caratteristiche mammografiche che suggeriscono malignità includono asimmetria, microcalcificazioni e una distorsione di massa o architettonica. Se una di queste caratteristiche viene identificata, la mammografia diagnostica insieme all’ecografia del seno deve essere eseguita prima di ottenere una biopsia. In alcuni casi, la risonanza magnetica per immagini (MRI) del seno può essere giustificata.

Screening del cancro al seno
Mentre la diagnosi precoce è stata sostenuta come difesa primaria contro lo sviluppo del cancro al seno potenzialmente letale, sono state sollevate domande riguardanti l’età in cui iniziare, la modalità di utilizzo, l’intervallo tra gli screening, se sottoporre a screening le donne anziane e persino l’impatto sui decessi correlati al cancro al seno. È opinione diffusa che i tumori al seno più piccoli o non palpabili e che presentano un profilo favorevole del marcatore tumorale siano più curabili se rilevati precocemente.

È stato dimostrato un beneficio di sopravvivenza della diagnosi precoce con lo screening mammografico. [91, 92] Una revisione che ha utilizzato sette modelli statistici ha determinato che l’uso della mammografia di screening ha ridotto il tasso di mortalità per cancro al seno del 28-65% (mediana, 46%). [91] Una meta-analisi ha rilevato che la mammografia a screening riduce la mortalità per cancro al seno di circa il 20-35% nelle donne di età compresa tra 50 e 69 anni e leggermente meno nelle donne di età compresa tra 40 e 49 anni a 14 anni di follow-up. [92]

Nello studio Age del Regno Unito, la mortalità per cancro al seno nei primi 10 anni dopo la diagnosi è stata significativamente inferiore (rapporto tasso [RR] 0,75) nelle donne che hanno ricevuto una mammografia di screening annuale dall’età di 40-49 anni rispetto a quelle invitate allo screening all’età di 50 anni e successivamente ogni 3 anni. Durante il resto del periodo di follow-up di 17 anni, tuttavia, la riduzione della mortalità per cancro al seno non era evidente (RR 1.02). [93]

Al contrario, il follow-up di 25 anni di 89.835 donne nel Canadian National Breast Screening Study ha rilevato che la mammografia annuale nelle donne di età compresa tra 40 e 59 anni non riduceva la mortalità per cancro al seno oltre a quella dell’esame fisico o delle cure abituali quando la terapia adiuvante per il cancro al seno è liberamente disponibile. I risultati per le donne di età compresa tra 40-49 e 50-59 anni erano quasi identici. Inoltre, il 22% (106/484) dei tumori al seno invasivi rilevati dalla mammografia di screening è stato sovradiagnosticato, rappresentando un tumore al seno sovradiagnosticato per ogni 424 donne che hanno ricevuto lo screening mammografico nello studio. [94]

Uno studio osservazionale su larga scala, basato sulla popolazione, di García-Albéniz et al ha concluso che il continuo screening annuale del cancro al seno oltre i 75 anni non ha comportato riduzioni sostanziali della mortalità per cancro al seno a 8 anni rispetto all’interruzione dello screening. Lo studio ha utilizzato i dati di 1.058.013 donne iscritte a Medicare negli Stati Uniti durante il 2000-2008. [95]

Nelle donne di età compresa tra 70 e 74 anni, lo screening continuo ha portato a un tasso leggermente ridotto di mortalità per cancro al seno in 8 anni: 2,7 decessi per 1.000 donne, rispetto ai 3,7 per coloro che hanno interrotto lo screening. In quelli di età compresa tra 75 e 84 anni, cifre comparabili erano 3,8 contro 3,7 decessi per 1.000 donne (hazard ratio, 1,00 [CI, da 0,83 a 1,19]). [95] Sebbene il cancro al seno sia stato diagnosticato più spesso nelle donne che hanno continuato lo screening, ciò non si è tradotto in una riduzione significativa dei decessi perché il cancro al seno è un trattamento meno efficace nelle donne anziane. [96]

Esistono una serie di modalità di screening per il cancro al seno, tra cui la mammografia, l’ecografia e la risonanza magnetica. L’autoesame del seno non è più raccomandato per lo screening. Invece, si raccomanda la consapevolezza del seno; le donne dovrebbero avere familiarità con l’aspetto e la sensazione normalmente del loro seno e segnalare prontamente eventuali cambiamenti al loro fornitore di assistenza sanitaria. [2, 3] La maggior parte delle linee guida raccomanda anche contro l’esame clinico del seno. [4,5, 97] (Vedi Screening Del Cancro Al Seno.)

Mammografia
La mammografia è una modalità a basso dosaggio basata sui raggi X utilizzata per visualizzare il seno. Attualmente è il miglior metodo basato sulla popolazione disponibile per rilevare il cancro al seno in una fase precoce. [92, 98.99]

La mammografia viene utilizzata sia per lo screening per rilevare un cancro che per il lavoro diagnostico dei pazienti dopo che è stato rilevato un tumore. La mammografia di screening viene eseguita nelle donne asintomatiche, mentre la mammografia diagnostica viene eseguita nelle donne sintomatiche (cioè, quando è presente un nodulo al seno o una secrezione del capezzolo o quando si trova un’anomalia durante la mammografia di screening).

La mammografia è sensibile alle microcalcificazioni che si sviluppano nei tumori mammari con sensibilità inferiore a 100 µm. La mammografia spesso rileva una lesione prima che sia palpabile dall’esame clinico del seno e, in media, da 1 a 2 anni prima di essere notata dall’autoesame del seno.

I progressi nella mammografia includono lo sviluppo della mammografia digitale e l’aumento dell’uso di sistemi di diagnosi assistita da computer (CAD). [100] I sistemi CAD sono stati sviluppati per aiutare il radiologo a identificare anomalie mammografiche. La mammografia tomosintetica è un metodo per creare un’immagine tridimensionale del seno da sezioni trasversali a raggi X. La mammografia con tomosintesi aumenta i tassi di rilevamento del cancro nei pazienti asintomatici. [101, 102]

La mammografia digitale consente di registrare e memorizzare l’immagine. Con la tecnologia informatica, le immagini della mammografia digitale possono essere ingrandite e l’immagine modificata per migliorare la valutazione di aree specifiche in questione. Le immagini digitali possono essere trasmesse elettronicamente, riducendo il tempo per un secondo parere senza il rischio di perdere la pellicola.

In uno studio di coorte su donne di età compresa tra 50 e 74 anni, che ha utilizzato i dati del programma di screening del seno dell’Ontario, la radiografia computerizzata (CR) è stata il 21% meno efficace della radiografia digitale diretta (DR) per la diagnosi del cancro al seno; tuttavia, la DR era equivalente alla mammografia con film sullo schermo (SFM). [103]

La US Preventive Services Task Force (USPSTF) riferisce che la riduzione della mortalità per cancro al seno dovuta alla mammografia di screening varia con l’età del paziente. Con la mammografia di screening, il rischio relativo (RR) di mortalità per cancro al seno era di 0,92 per le donne di età compresa tra 39 e 49 anni, 0,86 per quelle di età compresa tra 50 e 59 anni, 0,67 per quelle di età compresa tra 60 e 69 anni e 0,80 per quelle di età compresa tra 70 e 74 anni. Il rischio di carcinoma mammario avanzato è stato ridotto per le donne di età pari o superiore a 50 anni (RR 0,62) ma non per quelle di età compresa tra 39 e 49 anni (RR 0,98). [104]

Screening mammografico
Sebbene le linee guida per la mammografia siano in vigore da più di 30 anni, il 20-30% delle donne non si sottopone ancora allo screening come indicato. I due fattori più significativi che governano la decisione di una donna di sottoporsi a mammografia sono la raccomandazione del medico e l’accesso all’assicurazione sanitaria. Le donne non bianche e quelle di basso status socioeconomico hanno meno probabilità di ottenere servizi di mammografia e più probabilità di presentare malattie in fase avanzata che minacciano la vita. [105, 106]

Attualmente, le raccomandazioni più ampiamente accettate negli Stati Uniti provengono dall’American Cancer Society (ACS). Nell’ottobre 2015, l’ACS ha aggiornato le sue linee guida, che in precedenza avevano raccomandato la mammografia di screening annuale, a partire dall’età di 40 anni per tutte le donne e continuando finché una donna è in buona salute, insieme a esami clinici del seno circa ogni 3 anni per le donne tra 20 e 30 anni e ogni anno per le donne dai 40 anni in su, con l’autoesame mensile del seno come opzione per le donne che iniziano i 20 anni. [107, 108]

Le attuali raccomandazioni ACS per le donne a rischio medio di cancro al seno sono le seguenti [108, 3]:

• Le donne dovrebbero avere l’opportunità di iniziare lo screening annuale a 40-44 anni di età (raccomandazione qualificata)
• Le donne dovrebbero iniziare la mammografia a screening regolare all’età di 45 anni (forte raccomandazione)
• Le donne di età compresa tra 45 e 54 anni dovrebbero essere sottoposte a screening annuale (raccomandazione qualificata)
• Le donne di età pari o superiore a 55 anni dovrebbero passare allo screening biennale o avere l’opportunità di continuare lo screening ogni anno (racconsidazione qualificata)
• Le donne dovrebbero continuare lo screening mammografico finché la loro salute generale è buona e hanno un’aspettativa di vita di 10 anni o più (racconsigliazione qualificata)
• L’esame clinico del seno non è raccomandato per lo screening del cancro al seno in donne a rischio medio a qualsiasi età

Dal 2009 l’USPSTF ha raccomandato la mammografia di screening biennale per le donne di età compresa tra 50 e 74 anni. Tuttavia, nell’aprile 2024 l’USPSTF ha pubblicato raccomandazioni aggiornate, come segue [106]:

• Le donne di età compresa tra 40 e 74 anni dovrebbero sottoporsi a mammografia di screening biennale, poiché c’è una moderata certezza che questo abbia un beneficio netto moderato.
• Nelle donne di età pari o superiore a 75 anni, le prove attuali sono insufficienti per valutare l’equilibrio tra benefici e danni della mammografia a screening.
• Le prove sono insufficienti per determinare l’equilibrio tra benefici e danni dello screening supplementare per il cancro al seno con ecografia al seno o risonanza magnetica, indipendentemente dalla densità del seno.

Allo stesso modo, una revisione del 2019 dell’American College of Physicians (ACP) fornisce le seguenti dichiarazioni di orientamento relative allo screening delle donne asintomatiche a rischio medio e in buona salute [4]:

• Donne di età compresa tra 40 e 49 anni: discutere i benefici e i danni della mammografia a screening (i potenziali danni superano i benefici nella maggior parte dei casi).
• Donne di età compresa tra 50 e 74 anni: offrono mammografia biennale.
• Interrompere lo screening nelle donne di età ≥75 anni e in quelle con un’aspettativa di vita di ≤10 anni.
• Non utilizzare l’esame clinico del seno per lo screening del cancro al seno nelle donne di qualsiasi età.

La tomosintesi (mammografia 3D) ha acquisito un ruolo nello screening del cancro al seno. L’American College of Radiology (ACR) considera la tomosintesi indicata nelle donne a basso, intermedio e alto rischio di cancro al seno e osserva che rispetto alla sola mammografia 2D, la tomosintesi si traduce in tassi più elevati di rilevamento del cancro e tassi più bassi di richiamo per risultati benigni, e che questi vantaggi possono essere particolarmente pronunciati nelle donne di età inferiore ai 50 anni e in quelle con seni densi o alcuni tipi di lesioni (ad esempio, masse spiculate, asimmetrie). [109]

Una revisione retrospettiva dello screening del cancro al seno in 385.503 donne che includeva 542.945 schermi di tomosintesi e 261.359 schermi di mammografia digitale ha dimostrato che in quasi tutti i gruppi di età e razze, la tomosintesi è associata a migliori metriche di screening dei pazienti, rispetto alla mammografia digitale: tassi di richiamo più bassi, tassi di rilevamento del cancro più elevati e valore predittivo positivo migliorato per il richiamo. [110]

Le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomandano di considerare la tomosintesi come parte dello screening, anche se l’NCCN osserva che gli studi devono ancora determinare se la tomosintesi migliora la mortalità specifica del cancro al seno. [2]

Nello studio Screening with Tomosynthesis Or Standard Mammography-2 (STORM-2), uno studio prospettico di screening basato sulla popolazione su 9672 donne che ha confrontato la mammografia 3D integrata con la mammografia 2D, la mammografia 3D ha rilevato più casi di cancro al seno rispetto alla mammografia 2D, ma ha aumentato la percentuale di richiami falsi positivi nella lettura sequenziale dello schermo. [111] Pertanto, il beneficio di un aumento significativo della rilevazione del cancro al seno con lo screening della tomosintesi deve essere valutato rispetto al possibile rischio di sovradiagnosi.

Per le donne la cui mammografia rivela tessuto mammario denso, 21 stati degli Stati Uniti hanno leggi che richiedono che la donna sia avvisata e consigliata di discutere l’imaging supplementare con il suo fornitore. Tuttavia, uno studio di coorte prospettico ha rilevato che solo una minoranza di donne con seni densi ha alti tassi di cancro a intervalli. Kerlikowske et al hanno riferito che le donne ad alto rischio possono essere identificate combinando il rischio di cancro al seno di 5 anni, come determinato con il calcolatore del rischio del Breast Cancer Surveillance Consortium (BCSC), con la densità del seno come categorizzata con il Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS). Sono stati osservati alti tassi di cancro a intervalli per le donne con un rischio di BCSC a 5 anni dell’1,67% o superiore e seni estremamente densi o un rischio di 5 anni del 2,50% o superiore e seni eterogeneamente densi. Tuttavia, i partecipanti allo studio che hanno soddisfatto questi criteri rappresentavano solo il 24% di tutte le donne con seni densi. [112]

Ultrasonografia
L’ecografia è diventata un complemento ampiamente disponibile e utile alla mammografia in ambito clinico. Originariamente, l’ecografia era utilizzata principalmente come metodo relativamente economico ed efficace per differenziare le masse mammarie cistiche, che non richiedevano il campionamento, dalle masse mammarie solide, che di solito venivano esaminate con biopsia; in molti casi, i risultati di queste biopsie erano benigni. Tuttavia, è ora ben stabilito che l’ecografia fornisce anche informazioni preziose sulla natura e l’estensione delle masse solide e di altre lesioni al seno e può spesso fornire informazioni utili sulla stadiazione dell’ascella.

Un parametro di pratica dell’American College of Radiology elenca le seguenti indicazioni appropriate per l’ecografia diagnostica del seno e dell’ascella [113]:

• Valutazione e caratterizzazione delle masse palpabili e di altri segni e/o sintomi correlati al seno
• Valutazione di anomalie sospette o apparenti rilevate sulla mammografia (con o senza tomosintesi mammaria digitale), risonanza magnetica mammaria o altre modalità di imaging
• Valutazione iniziale dell’imaging delle masse mammarie palpabili in pazienti di età inferiore ai 30 anni che non sono ad alto rischio di sviluppare il cancro al seno
• Valutazione dei sintomi nelle pazienti in allattamento e in gravidanza
• Valutazione dei problemi associati alle protesi mammarie
• Linee guida per la biopsia e altre procedure interventiste per il seno e l’ascella
• Pianificazione del trattamento per la radioterapia
• Identificazione di linfonodi ascellari anomali in pazienti con cancro al seno di nuova diagnosi o ricorrente, o in pazienti con risultati altamente suggestivi di malignità o risultati palpabili sotto l’ascella

In una revisione sistematica e una meta-analisi di Sood et al, i dati dei paesi a basso e medio reddito hanno mostrato che gli ultrasuoni avevano una sensibilità diagnostica dell’89,2% e una specificità del 99,1% per il rilevamento del cancro al seno. Questi autori hanno concluso che l’ecografia ha un potenziale utilizzo come strumento di rilevamento primario per il cancro al seno in contesti a basse risorse in cui la mammografia non è disponibile. [114]

Imaging a risonanza magnetica
Le principali indicazioni per la risonanza magnetica del seno sono lo screening per il cancro al seno nelle donne a rischio maggiore, la stadiazione del cancro noto e la valutazione della risposta alla chemioterapia neoadiuvante. La risonanza magnetica del seno si basa sull’imaging ponderato T1 con contrasto, ma la valutazione multiparametrica, tra cui l’imaging ponderato T2, ultraveloce e ponderato per diffusione, pu

Panoramica del cancro al seno maschile
L’eziologia, la diagnosi e il trattamento del cancro al seno nei maschi sono simili a quelli delle femmine. A differenza del cancro al seno nelle donne, tuttavia, il cancro al seno negli uomini è raro. Sebbene la sua frequenza sia aumentata negli ultimi decenni, in particolare negli Stati Uniti urbani, in Canada e nel Regno Unito, il cancro al seno negli uomini rappresenta solo circa l’1% dei tumori al seno. [1, 2, 3] Negli Stati Uniti, ci si aspetta che i maschi rappresentino solo 2800 dei circa 300.590 casi di cancro al seno previsti nel 2023. [4] Eziologia
Sono stati identificati i fattori di rischio ambientali e genetici per il cancro al seno maschile. Si segnala che i tumori al seno maschile siano associati ai seguenti [5, 6, 7]:

• Età avanzata (l’età media alla diagnosi è di 60-70 anni, anche se i giovani possono essere colpiti)
• Trasporto di mutazioni BRCA1 e BRCA2
• Storia familiare di cancro al seno
• Radioterapia toracica
• Sindrome di Klinefelter
• Ginecomastia
• Cirrosi
• Sovrappeso e obesità
• Storia della patologia testicolare

Eziologia
Sono stati identificati i fattori di rischio ambientali e genetici per il cancro al seno maschile. Si segnala che i tumori al seno maschile siano associati ai seguenti [5, 6, 7]:

• Età avanzata (l’età media alla diagnosi è di 60-70 anni, anche se i giovani possono essere colpiti)
• Trasporto di mutazioni BRCA1 e BRCA2
• Storia familiare di cancro al seno
• Radioterapia toracica
• Sindrome di Klinefelter
• Ginecomastia
• Cirrosi
• Sovrappeso e obesità
• Storia della patologia testicolare

Uno dei fattori più ampiamente studiati nell’eziologia del cancro al seno è l’uso di ormoni esogeni sotto forma di contraccettivi orali (OC) e terapia ormonale sostitutiva (HRT). [31, 32]Le prove complessive suggeriscono un rischio di cancro al seno maggiore di circa il 25% tra gli attuali utenti di OC. Il rischio sembra diminuire con l’età e il tempo dalla sospensione dell’OC. Per gli utenti OC, il rischio ritorna a quello del rischio medio della popolazione circa 10 anni dopo la cessazione.

I dati ottenuti da impostazioni di coorte case-control e prospettiche supportano un aumento del rischio di incidenza e mortalità del cancro al seno con l’uso della terapia ormonale sostitutiva. [33] L’aumento del rischio di cancro al seno è stato positivamente associato alla durata dell’esposizione, con il maggior rischio osservato per tumori lobulari, duttal-lobulari misti e tubolari ormonalmente reattivi. [33] Il rischio è maggiore tra le donne che assumono una combinazione di HRM rispetto a quelle che assumono formulazioni solo di estrogeni. [34, 35]

Una meta-analisi del Gruppo collaborativo sui fattori ormonali nel cancro al seno di 58 studi internazionali che includevano 143.887 donne in postmenopausa con cancro al seno invasivo e 424.972 senza cancro al seno ha concluso quanto segue sulla terapia ormonolare sostitutiva e sul cancro al seno [36]:

• Gli estrogeni più il progestinico giornaliero, usati per 5 anni a partire dall’età di 50 anni, aumenterebbero i rischi di cancro al seno a 20 anni di età compresa tra 50 e 69 anni dal 6,3% all’8,3%, un aumento assoluto di 2,0 per 100 donne (una su 50 utenti.